[发明专利]一种琥珀酸曲格列汀药物制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种琥珀酸曲格列汀药物制剂及其制备方法，具体包括琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，稀释剂，崩解剂和粘合剂；其中硅酸铝镁的粒径d0.9为7μm‑18μm。本发明琥珀酸曲格列汀药物制剂质量稳定，制备工艺简单，无分层现象得到产品质量符合标准要求，保证患者服用的安全有效，适合工业大规模生产。

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体地说，涉及一种琥珀酸曲格列汀药物制剂及其制备方法。

背景技术

曲格列汀是一种每周服用一次的二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂，通过选择性、持续性抑制DPP-4，控制血糖水平。DPP-4是一种酶，能够引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP))的失活，而这两种肠促胰岛素在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4，能够增加血糖水平依赖性胰岛素分泌，从而控制血糖水平。2014年3月7日武田制药基于在日本Ⅱ型糖尿病患者中开展的数个Ⅲ期临床试验的疗效和安全性数据，向日本卫生劳动福利部提交曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，2015年3月获得批准。

琥珀酸曲格列汀，化学名称为2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈琥珀酸盐，其结构式为：

琥珀酸曲格列汀原料异常疏松(松密度0.118g/cm3)，流动性差(原料几乎不流动)，湿热条件下不稳定，如何获得质量稳定，适合工业化生产的琥珀酸曲格列汀药物制剂是急需解决的。

现有技术中，US7994183B为了解决琥珀酸曲格列汀片的稳定性以及压片过程中可能出现的流动性，保护了一种琥珀酸曲格列汀片，其中微晶纤维素分为内加和外加，内加制粒部分微晶纤维素比例为5％～40％，外加部分微晶纤维素比例为2％～20％。该方法虽然可以解决颗粒流动性不好以及压片过程中出现的压片问题，但制粒颗粒和外加微晶纤维素由于流动性差异原因，在压片过程中易出现分层，导致药物含量均匀度差异，尤其是在大批量商业化生产过程中，该现象尤为明显。CN102548556A提供了一种片剂包含曲格列汀或其盐和助流剂，其中琥珀酸曲格列汀含量为35％～50％，助流剂为轻质二氧化硅即微粉硅胶，通过加入助流剂微粉硅胶防止制粒过程中的流动性差和制粒效果不佳。但琥珀酸曲格列汀和微粉硅胶存在相容性问题，当产品中加入微粉硅胶后，琥珀酸曲格列汀的杂质出现大幅度增长。

因此，需要进一步研究琥珀酸曲格列汀药物制剂，得到一种质量稳定的琥珀酸曲格列汀药物制剂。

发明内容

鉴于此，本发明提供一种琥珀酸曲格列汀药物制剂，旨在解决由于琥珀酸曲格列汀原料药流动性差及湿热条件不稳定的问题。本发明琥珀酸曲格列汀药物制剂质量稳定，制备工艺简单，无分层现象，得到产品质量符合标准要求，保证患者服用的安全有效，适合工业大规模生产。

本发明提供一种琥珀酸曲格列汀药物制剂，该药物制剂具体包括琥珀酸曲格列汀，麦芽糖醇，硅酸铝镁，稀释剂，崩解剂和粘合剂；其中硅酸铝镁的粒径d0.9为7μm-18μm。

琥珀酸曲格列汀在湿热条件下不稳定，为了避免水分引入和高温对琥珀酸曲格列汀的影响，琥珀酸曲格列汀药物制剂可采用干法制粒技术制备，然而，琥珀酸曲格列汀原料药异常松散，流动性差，干法制粒混合时容易导致物料分层，需要延长混合时间并反复制粒以确保原料与辅料充分混匀，制备工艺复杂，且无法保证质量。本发明处方中加入麦芽糖醇和硅酸铝镁，并且硅酸铝镁的粒径d0.9控制在7μm-18μm时，可以有效增加琥珀酸曲格列汀的流动性，使其在干法制粒过程中很好的与其他辅料混合，克服琥珀酸曲格列汀流动性差及湿热不稳定的性质，制备工艺简单易行，适合工业化大规模生产。

上述琥珀酸曲格列汀药物制剂中，麦芽糖醇和硅酸铝镁的质量用量比为1-3:1。

上述琥珀酸曲格列汀药物制剂中，稀释剂为山梨醇，磷酸氢钙，微晶纤维素，乳糖，甘露醇，预胶化淀粉中的一种或几种。