[发明专利]前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制法和应用

说明书

本发明公开了前列腺特异性膜抗原抑制剂、其核素标记物及制备方法和应用，属于生物医药技术领域。本发明的前列腺特异性膜抗原抑制剂的化学结构如式Ⅰ所示，其放射性核素标记物的化学结构如式Ⅱ所示，用于在制备前列腺癌诊断试剂/药物、或/和治疗药物。本发明化合物结构新颖，物理化学性质稳定，能用于制备前列腺癌诊断及治疗药物中用于前列腺癌的诊断、分期、疗效评估和治疗领域。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及前列腺特异性膜抗原抑制剂、其放射性标记物及制法和应用。

背景技术

前列腺癌是一种恶性程度很高的肿瘤，是男性第二大常见的癌症，在我国的发病率呈逐年上升趋势。大多数患者对激素治疗或化疗的反应良好，五年生存率已超过80％，这归功于检测和治疗的进步。然而，前列腺癌仍然是男性癌症死亡的第二大原因，因为患有晚期前列腺癌的患者在治疗后仍然会发展或复发。常规手术治疗、放射治疗和内分泌治疗效果均较差，现行的三线治疗方案，PSA生化客观响应率也仅为20％左右，且存在心肌梗死、低钾血症、血液毒性等副作用而限制其应用。因此，可提供额外的细胞生物学信息的正电子发射显像(PET)、单光子发射断层显像(SPECT)成像便获得了广泛关注，PET和SPECT放射性药物发展迅速，而PET药物因其更高灵敏度，成为核医学的主要显像技术。

正电子放射性核素有¹¹C，¹³N，¹⁵O，¹⁸F和⁶⁸Ga等，其中¹⁸F是PET显像的主要核素，其有相对较长的半衰期，糖代谢显像剂¹⁸F标记的FDG在临床广泛用于肿瘤的诊断、分期、疗效监测和预后判断。正电子核素⁶⁸Ga在PET显像中的应用仅次于¹⁸F，⁶⁸Ga的广泛应用得益于它优良的核素性质、由锗镓发生器制备、简单的化学标记性质以及便于药盒化，⁶⁸Ga标记常用的金属配体有DOTA，DOTAGA等，这与螯合¹⁷⁷Lu和²²³Ac等金属治疗核素的配体相同，因此可以用于发展诊疗一体化药物，除此之外可标记⁶⁸Ga的配体还有NOTA，它还可以标记¹⁸F，也具有广泛的应用。截止到目前，已有多个¹⁷⁷Lu或⁶⁸Ga标记药物获得美国食品和药物管理局批准、处于临床研究阶段，如⁶⁸Ga-PSMA-11于2020年12月获得FDA批准用于前列腺癌的诊断、定位、分期和复检等，已成为转移性前列腺癌转移情况诊断的金标准。⁶⁸Ga-PSMA-617，¹⁷⁷Lu-PSMA-617，¹⁷⁷Lu-PSMA-IT也已经完成二期临床的多中心研究，已经用于前列腺癌的诊断和治疗。