[发明专利]中甸艾中倍半萜二聚体及其药物组合物与其制备方法和应用

说明书

本发明提供中甸艾中倍半萜二聚体及其药物组合物与其制备方法和应用，属于药物技术领域。本发明的结构式(I)所示21个新的倍半萜二聚体，artemzhongdianolides A1−A21(1‑21)对人肝星状细胞(HSC‑LX2)具有明显的细胞毒活性，能够与可药用载体或赋型剂组成药物组合物，能够用于制备抗肝纤维化药物。

技术领域：

本发明属于药物技术领域。具体地，涉及倍半萜二聚体化合物artemzhongdianolides A1-A21(1-21)，及其制备方法、药物组合物及其应用。

背景技术：

肝纤维化是多数肝病共同的病理过程，即在各种致病因子作用下肝脏内细胞外基质(extracellular matrix,ECM)发生过度沉积，从而影响肝脏的生理结构和功能，如不及时抑制或逆转，则会加速肝硬化或肝癌的发生，严重影响人体的生存质量。目前单一控制病因或中药保肝是治疗肝纤维化的主要方式，临床上无针对肝纤维化治疗的化学合成药物。尽管近年来抗纤维化药物的研发取得了一定的进展，但一些候选药物在临床试验中难以达到预期的治疗效果或出现副作用。肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSCs)是肌成纤维细胞的主要来源。正常肝脏中，HSC增殖很慢，其通过调节细胞外基质的合成和降解而维持其动态平衡。当肝脏受到外界致病因子的持续刺激时，一系列复杂机制被启动，最终结果导致HSC由静息型转化为激活型，并分泌TGF-β、PDGF等各种促纤维因子，产生大量无序堆积的细胞外基质(extracellular matrix,ECM)，促进纤维化的发生和发展。因而，HSC是抗肝纤维化治疗的一个潜在靶点，当前许多抗肝纤维化在研药物通过抑制HSC的增殖及纤维形成能力、促进HSC的凋亡等途径以期达到治疗目的。本发明旨在基于人肝星状细胞(hepaticstellate cells line LX2,HSC-LX2)筛选模型，从天然产物中寻找新的抗肝纤维化活性成分。中甸艾(Artemisia zhongdianensis Y.R.Ling)隶属菊科蒿属植物，为多年生草本，分布于云南西北部(中甸)。

迄今为止，现有技术无倍半萜二聚体artemzhongdianolides A1-A21(1-21)的报道，也没有化合物1-21及其药物组合物作为抗肝纤维化药物的报道。

发明内容：

本发明的目的在于提供一类新的具有药用价值的倍半萜二聚体，artemzhongdianolides A1-A21(1-21)，及其制备方法和应用，含artemzhongdianolidesA1-A21的药物组合物及其应用，在本发明前期工作中发现，中甸艾乙醇提取物具有显著的HSC-LX2细胞毒活性(浓度为400μg/mL时其抑制率达85.7％)，活性导向分离得到21个新的倍半萜二聚体，artemzhongdianolides A1-A21(1-21)，该类化合物对肝星状细胞具有明显的细胞毒活性，能够用于制备抗肝纤维化药物。

为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明提供了一系列倍半萜二聚体类化合物，artemzhongdianolides A1-A21(1-21)，具有如下式(I)所示结构：