[发明专利]尼莫地平制剂及治疗病症的方法

说明书

本申请提供了尼莫地平制剂及治疗病症的方法。所述尼莫地平注射浓缩制剂包括尼莫地平碱或药学上可接受的尼莫地平盐，浓度为约0.01至约5mg/ml；由乙醇组成的有机溶剂；药学上可接受的水性载体；可选的防腐剂；和有效量的单一亲水性表面活性剂，其中所述单一亲水性表面活性剂为聚山梨酯80，且所述聚山梨酯80占所述注射浓缩制剂的约6％至约10％，使得所述注射浓缩制剂中的尼莫地平被包含在胶束中且所述制剂是稳定且澄清的，其中所述尼莫地平注射液浓缩制剂不含泊洛沙姆、磷脂或聚氧乙烯蓖麻油衍生物。

本申请是申请日为2017年4月12日发明名称为“稳定的尼莫地平肠胃外制剂”的申请号为201780027632.9的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明提供了稳定的、不含防腐剂的尼莫地平(nimodipine)肠胃外溶液，适用于持续静脉(IV)给药。肠胃外溶液组合物由尼莫地平(浓度范围为从约0.01mg/ml至约5mg/ml)、亲水性表面活性剂和共溶剂优选乙醇组成。在给药的制剂中乙醇的最终浓度优选少于约2％w/v。

背景技术

尼莫地平是脂溶性取代的1,4-二氢吡啶，具有血管舒张特性，可用于预防和治疗由蛛网膜下腔出血(SAH)后的脑血管痉挛所致的缺血性神经功能缺损。目前，尼莫地平治疗缺血性脑损伤是一线治疗方法。在人体内，尼莫地平在口服给药之后被迅速吸收，且峰浓度通常在一小时内达到。末端消除半衰期为大约8至9小时，但较早的消除速度要快得多，相当于半衰期为1-2小时；结果是需要频繁(每4小时)用药。尼莫地平几乎完全以代谢物的形式被消除，且尿中以原型药物收集的少于1％。已经确认，许多的代谢物均是无活性的或与母体化合物相比活性相当低的。由于尼莫地平具有高首过代谢，因此口服给药之后的生物利用度平均为13％。肝硬化患者中的生物利用度显著增加，Cmax大约为正常水平的两倍，这就需要降低这群患者的剂量。

目前美国市场中已批准的产品是尼莫地平的口服固体和液体剂型。尼莫地平在美国以口服剂型——充液胶囊(Bayer Pharmaceuticals Corp.)和等价的仿制品销售。每个胶囊和其仿制版本包含30mg的尼莫地平，且一般以两胶囊60mg的剂量给药，并每4小时用药一次。在患者失去知觉或不能吞咽的情况下，用注射器提取尼莫地平胶囊内容物并通过口内或鼻内管(例如鼻胃管)给药。给药该剂量的医师可能无意地或由于操作不当，使得从胶囊中提取的剂量少于液体剂量的全部量，从而引起不完全用药的巨大风险并给医务人员带来过度的负担。由于可商购的胶囊中所涉及的剂量体积相对小且药物的药物浓度高，因而加剧了不完全用药。因此，医师不能将来自商业胶囊的高浓度、小体积的液体的全部量用药就可能导致尼莫地平的剂量显著不足。此外，FDA已经在与通过鼻胃管口服给药尼莫地平有关的警告中指出，由于标准针头与口服注射器不匹配，因此胶囊内的制剂是通过静脉注射器提取的。使用静脉注射器从胶囊中提取尼莫地平制剂，增加了无意中经静脉而不是通过口或鼻胃管给药药物的机会。

为了快速并有效地治疗或控制SAH后的疾病进展，通常静脉给药尼莫地平是优选的。静脉注射(IV)尼莫地平在欧洲是被批准的，并在欧洲以商品名由Bayer销售。目前在欧洲和其他监管市场上可商购的所销售的可注射尼莫地平(Bayer的)包含大量的有机溶剂——约23.7％乙醇和17％聚乙二醇400。尼莫通中大量的乙醇对那些患有酒精中毒或酒精代谢受损的人以及妊娠期或哺乳期妇女是有害的。此外，高浓度的乙醇可能在注射部位引起疼痛和刺激。最经常地持续输注IV尼莫通长达三周。由于Bayer的IV尼莫通溶液中酒精含量高，因而通过以三通旋塞的方式共输注盐水和葡萄糖来稀释它。

尼莫地平的水溶性差，并因此难以配制成可注射水溶液。这就是尼莫通IV输注溶液使用高达23.7％的酒精作为共溶剂来溶解尼莫地平的原因。