[发明专利]一种前列腺癌治疗药物醋酸阿比特龙的制备方法

说明书

本发明提供了一种前列腺癌治疗药物醋酸阿比特龙的制备方法，包括如下步骤：3‑溴吡啶和镁在惰性溶剂中发生格式反应，得到中间体1；中间体1与醋酸去氢表熊酮反应，反应结束后，浓缩，加冰乙酸水溶液，固体析出，取固体，得到中间体2；中间体2与醋酸钾或DBU反应，反应结束后，浓缩，加水，固体析出，取固体，得到醋酸阿比特龙粗品；醋酸阿比特龙粗品精制后得到目标产物醋酸阿比特龙。本发明所述的前列腺癌治疗药物醋酸阿比特龙的制备方法制备步骤和后处理操作简单，不使用毒性、易燃试剂，反应条件安全、温和，不使用昂贵的硼烷试剂和金属钯催化剂，生产成本低，制得的产物纯度好，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于制药领域，尤其是涉及一种前列腺癌治疗药物醋酸阿比特龙的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙最初由英国癌症研究院和BTG合作开发，后将全球开发权和上市权转让给了美国Cougar生物制药公司(现为强生子公司)。醋酸阿比特龙2011年4月28日首次在美国获准上市，商品名为Zytiga，口服片剂，250mg，与泼尼松联用治疗多西他赛不能控制疾病进展的去势抵抗性前列腺癌(cRPC)，2018年2月，阿比特龙适应证扩大，用于治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)，化学结构如下式：

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤之一，是欧美国家男性最常见的恶性肿瘤，在肿瘤相关死亡中位列第二位。我国前列腺癌的发病率低于欧美国家，但近年来其检出率逐年升高，已成为威胁，经查询Evaluate Pharma数据，2019年醋酸阿比特龙片销售额为28.89亿美元，已成为所有类型mHSPC患者的临床治疗首选用药。

专利WO9320097A1中首次公开醋酸阿比特龙的结构及其制备方法，去氢表雄酮通过酯化反应制成三氟甲磺酸酯，再和与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应合成。由于该合成路线中使用了碱性催化剂容易发生乙酰基的消去反应生成副产物使得收率降低且不利于结晶纯化，三氟甲磺酸酐与二乙基(3-吡啶基)硼烷和所用的钯催化剂价格昂贵，且三氟甲磺酸酐具有毒性，产品需要柱色谱分离纯化，因而不适宜大规模工业化生产。

专利WO9509178A1是对上述专利的制备方法改进。以去氢表雄酮先与水合肼成腙、碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应、酯化反应合成。虽然可以避免消去副反应的发生，但偶联反应需要在碱性催化剂碳酸钠存在条件下长时间回流反应，因而能耗较高，产品纯化同样需要柱色谱分离，操作繁琐，加上二乙基(3-吡啶基)硼烷和钯催化剂的价格昂贵，阻碍大规模生产。

专利CN102627681B公开了一种醋酸阿比特龙的新的合成方法，选用了廉价易得的3-溴吡啶，避免了昂贵的二乙基(3-吡啶基)硼烷的使用，同时Negishi偶联反应时间大大缩短，反应无需碱性活化剂碳酸钠，对反应容器要求较低，三废易于处理，避免了柱色谱分离纯化，大大简化了精制过程。3-吡啶溴化锌可由3-溴吡啶与正丁基锂及溴化锌反应得到，相对来说是成本比较低，但是该反应用到了易燃易爆的丁基锂试剂，同时需要低温至-78℃才可进行,限制了工业化应用。

专利CN108586561B公布了一种新型的制备醋酸阿比特龙的方法，其特征在于先使用异丁酸酐对去氢表雄酮进行保护，然后进行三氟甲磺酸化，继而和二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，得到水解的阿比特龙，再乙酰化得醋酸阿比特龙，该制备方法虽得到的纯度高，但仍没有避免昂贵的试剂，不适合工业化生产。

专利CN110790809B相对于价格昂贵的二乙基(3-吡啶基)硼烷和反应条件苛刻(-78℃)的3-吡啶溴化锌，发现了一种制备方便且价格便宜的偶联烷基锌试剂3-吡啶新戊酸锌，这是一种稳定可分离的配位锌试剂价格便宜，制备条件温和，在氮气条件下能稳定保存一段时间，可直接用于合成醋酸阿比特龙，且不需要加入碱参与反应。但过程还需要碘化和偶联，价格成本依然比较高昂。