[发明专利]一种钯催化炔烃亲核甲基化反应构建甲基杂环化合物的方法

说明书

本发明公开了一种钯催化炔烃亲核甲基化反应构建甲基杂环化合物的方法。采用三氟醋酸钯/4,5‑双二苯基膦‑9,9‑二甲基氧杂蒽作为催化剂，以邻炔基苯胺，邻炔基苯酚及邻炔基苯亚胺为底物，成功构建了一系列3‑甲基吲哚、4‑甲基异喹啉以及3‑甲基苯并呋喃等甲基杂环化合物，反应最高可获得99％的产率，并以此基础合成了部分含有甲基杂环骨架的药物。本发明操作简便实用，产率好，且催化剂商业可得，反应条件温和，具有潜在的实际应用价值。

技术领域

本发明属于杂环化合物合成领域，具体涉及一种钯催化炔烃亲核甲基化反应构建甲基杂环化合物的方法。

技术背景

甲基杂环化合物是一类重要的有机合成砌块，广泛存在于各种生理活性药物中(参考文献一：(a)Phytother.Res.2017,31,441-448.(b)Eur.J.Med.Chem.2015,97,483-504.(c)Eur.J.Med.Chem.2015,97,561-581.)。例如，Bazedoxifene是一种具有口服活性且能透过血脑屏障的非甾体类雌激素受体调节剂，可用于预防妇女绝经后的骨质疏松(参考文献二：J.Med.Chem.2001,44,1654-1657.)。雌激素拮抗剂Zindoxifene可用于治疗乳腺癌(参考文献三：Cancer Treat.Rev.1984,11,147-153.)。AFN-1252是FabI高效抑制剂，能抑制金黄色葡萄球菌(参考文献四：Antimicrob.Agents Chemother.2009,53,3544-3548.)。由此可见，发展一些高效的方法来合成甲基杂环化合物并提升相关产业的技术水平具有重要的科学价值和应用前景。

现有的甲基杂环化合物合成方法主要包括：芳基镁、锌、锡及芳基硼等试剂的甲基化反应(参考文献五：(a)J.Am.Chem.Soc.1984,106,158-163.(b)Tetrahedron Lett.1986,27,6013-6016.(c)Chem.Lett.1999,28,1241-1242.(d)Acta.Chem.Scand.1995,49,683-688.(e)Chem.Eur.J.1997,3,2039-2042.(f)Chem.Lett.2017,46,711-714.(g)J.Am.Chem.Soc.2018,140,17197-17202.(h)Org.Lett.2019,21,1337-1341)，芳烃卤代物及其等价体的甲基化反应(参考文献六：(a)J.Org.Chem.1997,62,8681-8686.(b)Tetrahedron Lett.2000,41,7555-7558.(c)Tetrahedron Lett.2000,41,6237-6240.(d)Org.Lett.2007,9,5629-5631.(e)Org.Lett.2012,14,3316-3319.(f)Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,9743-9747.(g)Org.Lett.2018,20,6345-6348.(h)Org.Lett.2018,20,2902-2905.(h)Org.Lett.2018,20,2902-2905.(i)J.Am.Chem.Soc.2020,142,7683-7689.(j)J.Am.Chem.Soc.2022,144,1045-1055.(k)J.Am.Chem.Soc.2021,143,4524-4530.(l)J.Am.Chem.Soc.2016,138,5016-5019.(m)J.Am.Chem.Soc.2016,138,8084-8087.)，及芳烃C-H键活化甲基化反应(参考文献七：(a)J.Am.Chem.Soc.1984,106,5759-5760.(b)J.Am.Chem.Soc.2006,128,12634-12635.(c)J.Am.Chem.Soc.2008,130,2900-2901.(d)Angew.Chem.,Int.Ed.2011,50,1109-1113.(e)Org.Lett.2015,17,2812-2815.(f)J.Am.Chem.Soc.2015,137,7660-7663.(g)Rsc.Adv.2015,5,70329-70332.(h)Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,3162-3165.(i)J.Am.Chem.Soc.2016,138,10132-10135.(j)Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,1484-1488.(k)Org.Lett.2017,19,5458-5461.(l)ACSCatal.2018,8,6440-6445.(m)J.Am.Chem.Soc.2019,141,15986-15993.(n)Nat.Chem.2020,12,511-519.(o)Angew.Chem.,Int.Ed.2013,52,7317-7320.(p)Chem2017,2,688-702.(q)Nature 2015,525,87-90.(r)Org Lett 2016,18,5628-5631.)。虽然，上述甲基化反应表现出优良的反应活性，但是有些体系并不适合构建3-甲基吲哚、4-甲基异喹啉及3-甲基苯并呋喃等甲基取代的杂环芳基化合物，表现出反应活性低、官能团兼容性差及底物适用范围窄等。因此，发展新型且高效的体系构建3-甲基吲哚、4-甲基异喹啉及3-甲基苯并呋喃等甲基取代的杂环芳基化合物是急需解决的研究课题，具有重要的理论意义和实际应用价值。