[发明专利]一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。该配合物由于其包含金属离子，带有电荷，相较于传统有机小分子而言，增强了其穿透细菌细胞膜的能力以及滞留效应，并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而使其生物活性更高。经试验证明，本发明的具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物能够有效降低金黄色葡萄球菌所释放的毒素对红细胞的溶血作用，并且所述的钌配合物没有触发细菌的耐药性倾向，可以显著增加金黄色葡萄球菌对氨基糖苷类抗生素的敏感性。

技术领域

本发明属于抗菌医药技术领域，具体涉及一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物及其制备方法和应用。

背景技术

金黄色葡萄球菌(S.aureus)是临床上感染性疾病最常见的一种病原菌，可引起皮肤软组织、血液系统和下呼吸道等多个部位的感染，从而导致一系列疾病，例如心包炎、伪膜性肠炎、肺炎和败血症等。而近年来，由于耐药性菌株如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的出现，其对许多抗生素具有严重的抗药性，从而导致该类感染的治疗越发艰难。

溶血是指红血球的细胞膜因物理因素、化学因素、生物因素等因素受损破裂，内部的原生质从细胞漏出令红血球死亡的现象。溶血反应是红细胞膜被破坏，致使血红蛋白从红细胞流出的反应。溶血毒素多数是由革兰氏阳性菌所产生，毒素插入膜磷脂双分子层结构形成通道，导致钾离子释放，继而线状血红蛋白漏出。如金黄色葡萄球菌的α溶血毒素，可破坏人的血细胞及有核细胞。所以如何减轻溶血作用成为抗生素研发的关键点之一。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物及其制备方法，具体采用以下的技术方案：

一种具有三乙胺结构的钌多吡啶配合物，所述配合物具有式I所示的结构：

其中，选自以下任一结构：

优选地，所述配合物具有Ru-1、Ru-2或Ru-3所示的结构：

本发明的钌多吡啶配合物包含金属离子，带有电荷，而带正电的有机分子链与细菌霉菌的细胞膜表面的阴离子相结合，从而破坏了微生物的细胞膜组成，使细胞内物质泄露，导致菌体不能产生毒素。并且金属配合物的多配位构型使其可以进行不同配体的修饰，从而达到生物活性更佳的效果。因此，通过修饰钌多吡啶配合物可以达到对细菌的破环，从而抑制耐药菌株毒素的产生。

本发明还提供了上述钌多吡啶配合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)在氩气条件下，将式Ⅰ-a结构的化合物与式Ⅰ-b结构的化合物在乙腈中加热回流，冷却至室温后，萃取分离，合并有机相，减压蒸发溶剂得到粗产物，提纯，得到式Ⅰ-c结构的中间体；

(2)将式Ⅰ-c结构的中间体、式Ⅰ-d结构的化合物于乙醇溶剂中加热回流反应，待反应完全后，用水稀释并用浓氨水中和，离心干燥，提纯，得到式Ⅰ-e结构的主配体；

(3)式Ⅰ-e结构的主配体与式Ⅰ-f结构的化合物、式Ⅰ-g结构的化合物或式Ⅰ-h结构的化合物进行反应，提纯，得到式Ⅰ所示的钌多吡啶配合物；

其中，所述步骤(1)中，式Ⅰ-a结构的化合物与式Ⅰ-b结构的化合物的摩尔比为1:10。所述步骤(2)中的提纯是在硅胶层析柱上用乙腈/硝酸钾水溶液＝20：1的洗脱剂洗脱提纯；所述步骤(4)中的提纯是在硅胶层析柱上用乙醇/水＝8：1的洗脱剂洗脱提纯。

上述的多吡啶钌配合物能够用于制备减轻红细胞溶血药物和抑制金黄色葡萄球菌药物中。