[发明专利]一种GSK-3β抑制剂及应用

说明书

本发明属于小分子药物技术领域，公开了一种GSK‑3β抑制剂及应用，所述GSK‑3β抑制剂为C91，所述GSK‑3β激酶抑制剂C91通过Wnt信号通路促进ST2细胞的成骨分化，自噬参与C91所诱导成骨分化的过程，通过Wnt信号通路进行骨形成；所述GSK‑3β激酶抑制剂C91通过增加成骨标志物碱性磷酸酶生成和生化活性，增强成骨细胞标志基因的表达和骨结节形成；所述成骨细胞标志基因包括Alpl、Bglap、Runx2和Sp7。本发明提供的小分子药物C91通过Wnt信号促进ST2细胞成骨分化。本发明的小分子Wnt激动剂C91通过经典Wnt信号维护骨髓基质细胞自噬，促进骨生成，具有转化应用价值。

技术领域

本发明属于小分子药物技术领域，尤其涉及一种GSK-3β抑制剂及应用。

背景技术

目前，临床上成骨药物是特立帕肽(PTH)、阿巴拉帕肽(PTHrP)和Romosozumab(sclerostin抗体)。PTH早在1935年，已被用作成骨药物，增加骨形成和骨吸收，但有增加骨肉瘤的风险，其使用不能超过两年。最近，PTHrP被美国FDA批准用于治疗高危绝经后骨质疏松妇女或既往骨质疏松治疗失败或不耐受。PTHrP和PTH的副作用相似，并且还有轻微和短暂的直立性低血压和腿部抽筋等副作用。Sclerostin(硬化蛋白)是一种典型的Wnt通路抑制剂，romosozumab是其单克隆抗体，结合并抑制Sclerostin，从而激活Wnt信号通路。被美国和日本FDA批准治疗绝经后骨折高危妇女的严重骨质疏松症。但是，人们仍然担心严重的心血管事件可能会增加。虽然上述三种促成骨生成药物被批准用于骨质疏松症的病人，但是存在副作用、治疗期窗口狭窄和受众人数少。因此，仍然需要继续寻找安全的促成骨生成药物。

PTH、PTHrP和Romosozumab都是蛋白质，因为蛋白质的价格高、易降解、半衰期短、免疫原性和超生理剂量，而且因为分子量大而影响其生物活性、降低可用性低以及产生组织渗透性。这些副作用在一定程度上限制了它们的使用。小分子具有可以最大限度地减少蛋白质等大分子的限制，例如，小分子通常更稳定、更容易溶解，更容易加工、不容易变性，并且因其低成本而更适合商业化。此外，小分子的作用快速且可逆，结构和功能的多样性赋予了小分子更多的应用潜力。因此刺激骨形成并稳定发挥作用的小分子药物正逐渐成为治疗骨质疏松症新药研发目标。

Wnt信号是五大发育信号之首，研究热门且成果最多。Wnt有经典和非经典之分，控制胚胎期和出生后的细胞命运，包括细胞增殖、分化、极化和迁移等。发育早期的Wnt信号促进成骨分化，包括间充质细胞、骨祖细胞及前成骨细胞期。在祖细胞期，失活经典Wnt信号使成骨发育停滞，无骨形成；同时，祖细胞分化为软骨细胞。在前成骨细胞期，则产生未成熟成骨细胞；同时，前成骨细胞变成脂肪细胞。β-catenin是经典Wnt信号传递者，当Wnt结合其受体Frizzled和共同受体低密度脂蛋白(Lrp)5/6后，抑制位于β-catenin破坏复合物中的GSK-3β激酶，这导致游离的非磷酸化β-catenin在胞质中积累，并进入胞核，协同转录因子Tcf/Lef启动Wnt靶基因表达。因此，Wnt/β-catenin信号通路的活性依赖于细胞质中β-catenin的数量，而GSK-3在控制β-catenin的数量中起着关键作用。

多种GSK-3α/β激酶抑制剂被证明可增加骨量。锂是一种已知的GSK-3β激酶抑制剂，一项对26名接受LiCl治疗超过10年的患者研究发现接受LiCl治疗的患者平均BMD比健康对照组的高。用LiCl灌胃治疗因成骨细胞更新不足而加速老化，产生骨质疏松的SAMP6小鼠及其对照C57BL/6小鼠，发现锂盐能显著改善这两种小鼠的骨量。锂多年广泛用于治疗双相情感障碍和其他精神疾病，但是对钙稳态的影响却很复杂。锂疗法产生甲状腺肿，甲状腺功能减退，也可能导致甲状旁腺功能亢进，长期使用会持续升高PTH，升高骨吸收，引起骨流失。此外，它还可能影响肾小管和肠道水平的钙转运。此外，由于氯化物的低毒性，长期使用也会对骨骼产生有害影响。