[发明专利]一种高收率依诺肝素钠的制备方法

权利要求书

1.一种高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、肝素季铵盐溶液的制备：将肝素钠溶液与苄索氯铵溶液混合，进行搅拌反应，得到第一反应液；

S2、肝素苄基酯的制备：将所述第一反应液静置、去上清液，加入二氯甲烷萃取，重复一次，得到沉淀物，将所述沉淀物升温，加入氯化苄，保温回流，得到第二反应液，将所述第二反应液与醋酸钠甲醇溶液混合，经抽滤、洗涤、干燥后，得到肝素苄基酯；

S3、降解：将所述肝素苄基酯溶解、升温后，加入氢氧化钠进行保温反应，反应结束迅速冷却后调节溶液的pH，加入氯化钠、甲醇进行沉淀；之后抽去上清液，加纯化水溶解沉淀物，再一次加入氯化钠、甲醇进行沉淀，得到第三反应液；

S4、脱色、氧化：去除所述第三反应液的上清液，加水溶解沉淀，升温、加入活性炭，进行保温搅拌，过滤后，调节溶液的pH，加双氧水继续进行保温搅拌反应，过滤，加入甲醇沉淀，得到第四反应液；

S5、酸化：去除所述第四反应液的上清液，加水溶解沉淀物，调节pH为酸性，并进行搅拌反应；反应结束，加入氯化钠，调节pH至中性，再加入甲醇沉淀，得到第五反应液；

S6、冷冻干燥：去除所述第五反应液的上清液，加纯化水溶解后，调节溶液的pH值，经过滤、冷冻干燥后，即可得到高收率依诺肝素钠。

2.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述肝素钠溶液的质量浓度为10％，所述肝素钠与所述苄索氯铵的质量比为1：3，所述苄索氯铵溶液的质量浓度为8～10％，所述搅拌反应的时间为2～3h。

3.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述二氯甲烷加入的体积为所述肝素钠质量的5～10倍；所述氯化苄的用量为所述肝素钠质量的3.3～3.9倍。

4.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述升温的温度为35～45℃，所述保温回流反应的时间为20～30h；所述乙酸钠甲醇溶液浓度为10％，加入量为所述肝素钠溶液体积的18～30倍。

5.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述肝素苄基酯的质量浓度为5％，所述升温的温度为55～65℃，所述保温反应的时间为70～100min，所述氢氧化钠的加入量为所述肝素苄基酯质量的0.08～0.15倍。

6.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述氯化钠的加入量为肝素苄基酯溶液体积的10％，所述甲醇的加入量为肝素苄基酯溶液体积的3～4倍。

7.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述水的加入量为所述肝素苄基酯质量的6～10倍，所述升温的温度为40～50℃，所述保温搅拌的时间为1～2h，所述活性炭的加入量为所述肝素苄基酯质量的10％。

8.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述溶液的pH值为9.5～10.5，所述双氧水的加入量为所述肝素苄基酯质量的20％，所述升温的温度为25～35℃，所述保温搅拌反应的时间为2～6h；所述甲醇的加入量为所述水体积的3～4倍，所述沉淀的时间为1.5～2.5h。

9.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S5中，所述水的加入量为所述肝素苄基酯质量的6～10倍，所述pH值为3.0～4.0，所述搅拌反应的时间为11～21h，所述氯化钠的加入量为所述水体积的10％，所述甲醇的加入量为所述水体积的3～4倍。

10.根据权利要求1所述的高收率依诺肝素钠的制备方法，其特征在于，步骤S6中，所述溶液的pH值为6.0～7.0。