[发明专利]一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法

说明书

一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，它涉及药物化学领域，本发明的目的是提供一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。本发明采用化合物(I)和化合物(II)的做起始原料，并将步骤2脱保护产物提纯，使后续反应收率和纯度提高；一次性加入对甲苯磺酸一水合物与化合物(Ⅵ)反应，操作简便，利于商业化生产。本发明应用于药物合成领域。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。

背景技术

艾多沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药，为凝血因子(FXa)阻滞剂，2015年1月8日经美国FDA批准上市，用于降低非瓣膜性心房颤动(房颤)患者的卒中和系统性栓塞风险。其化学名为：N-(5-氯吡啶-2-基)-N，-[(1S，2R，4S)-4-(N，N-二甲氨甲酰基)-2-(5-甲基-4，5，6，7-四氢[1，3]噻唑并[5，4-c]吡啶-2-甲酰胺基)环己基)草酰胺，单(4-甲基苯磺酸盐)一水合物，CAS No.912273-65-5，分子式C₂₄H₃₀C_lN₇O₄S·C₇H₈O₃S·H₂O，分子量738.27。艾多沙班是Xa的选择性抑制剂。抗血栓活性不需要抗凝血酶III。抑制游离Xa和凝血酶原活性，抑制凝血酶诱导的血小板聚集。抑制凝血级联中的Xa可减少凝血酶的生成，减少血栓的形成。其化学结构式为：

现有的甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法中，存在反应体系粘稠固化，搅拌困难、产生较难除去杂质，导致收率偏低。

发明内容

本发明的目的是提供一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法。

本发明的一种甲苯磺酸艾多沙班一水合物的制备方法，包括下述步骤：

1)在向有机溶剂乙腈中加入有机碱条件下，将化合物(I)与化合物(II)进行缩合反应，得到化合物(III)；

其中，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比为1：1.1-1.6；化合物(I)与有机碱的摩尔比为1:1.1-1:1.6；

所述的化合物(I)分子式为C₁₄H₂₇N₃O₃，结构式为化合物(II)分子式为C₉H₉ClN₂O₃，结构式为化合物(III)分子式为C₂₁H₃₀ClH₅O₅，结构式为

2)在有机溶剂乙腈中，使所述化合物(III)与甲磺酸反应2～6h后，冷却至0～10℃，保温反应1-2h，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(IV)；

所述的化合物(IV)分子式为C₁₈H₃₀ClN₅O₉S₂，结构式为

3)向有机溶剂乙腈中依次加入有机碱、1-羟基苯并三唑(HOBT)和(1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、化合物(IV)和(V)后，室温搅拌下进行缩合反应6-9h后，抽滤，乙腈淋洗，收集滤饼，干燥，得到所示化合物(VI)；

所述的化合物(V)分子式为C₈H₁₁ClN₂O₂S，结构式为