[发明专利]用于制备卡龙酸酐的方法

说明书

本公开涉及用于制备卡龙酸酐的方法，所述方法包括使卡龙酸发生环合反应，以获得卡龙酸酐粗品；以及用异丙醚对所述卡龙酸酐粗品进行重结晶处理，以获得卡龙酸酐。

技术领域

本公开涉及用于制备卡龙酸酐的方法。

背景技术

卡龙酸酐是一种重要的医药中间体，其主要用于生产丙肝蛋白酶抑制剂boceprevir以及新冠口服药Paxlovid，具备极大的市场潜力。现有技术中，一般通过先制备卡龙酸，再使卡龙酸在醋酐作用下进行高温环合得到卡龙酸酐粗品，最后对该粗品进行重结晶处理，以最终获得高纯度的卡龙酸酐。

针对卡龙酸的制备，现有技术中存在多种合成卡龙酸的方法。例如，传统地，以菊酸酯为原料，通过氧化、皂化、酸化来合成卡龙酸，但该方法存在原料价格高、操作危险(使用高锰酸钾)、环境污染以及生产成本很高的缺点。此外，专利CN104163759B中还公开了一种采用羟基被保护的异戊烯醇为起始物料，通过对双键的加成生成三元环关键中间体，然后对乙酯和保护基水解，再通过控制氧化条件得到卡龙酸的新方法。这种新方法可以更经济、更安全、更环保且更低成本地实现卡龙酸的生产，但仍存在制备得到的卡龙酸纯度和收率未达到理想状态的缺点。

针对卡龙酸的环合和重结晶，现有技术仍存在环合和重结晶收率低，产物纯度低以及重结晶溶剂毒性高的缺点，亟待改进。

因此，非常需要提供一种新的制备卡龙酸酐的方法，该方法可以以更高的收率、更高纯度、更低的成本且更环保的方法获得高品质的卡龙酸酐。

发明内容

为了解决上述问题，本公开提出一种新的用于制备卡龙酸酐的方法。该方法通过对卡龙酸的环合和重结晶条件进行改进，有效改进了环合和重结晶的产品收率和纯度，并降低了反应毒性。进一步地，该方法还可以通过对专利CN104163759B中公开的卡龙酸制备方法的诸多反应参数(如氧化条件、反应温度、pH、析晶条件等等)中的一个或多个进行改进，实现了有效改进产物卡龙酸的纯度和收率。

根据本公开的第一方面，其提供用于制备卡龙酸酐的方法，所述方法包括以下步骤：

s1)使卡龙酸发生环合反应，以获得卡龙酸酐粗品；以及

s2)用异丙醚对所述卡龙酸酐粗品进行重结晶处理，以获得卡龙酸酐。

在一些实施方案中，所述步骤s1)包括：

s11)使通过混合起始物料制备的反应混合物反应，所述起始物料包含：

卡龙酸；

催化剂；和

溶剂；以及

s12)对上述步骤s11)获得的产物进行蒸馏，优选常压蒸馏，并分离获得卡龙酸酐粗品。

在一些实施方案中，该第一方面中：

所述步骤s11)中，所述催化剂选自下组中的一种或多种：醋酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠和碳酸钠，优选是醋酸钠；和/或

所述步骤s11)中，所述溶剂是醋酐；和/或

所述步骤s11)中，所述卡龙酸、所述催化剂、所述溶剂的重量比为1:(0.01-0.05):(1-3)，优选为1:0.03:2；和/或

所述步骤s11)在130-140℃下，优选135-138℃下，进行1-5小时，优选2-4小时，更优选3小时；和/或

所述步骤s12)包括：

s121)在140-145℃下对所述步骤s11)获得的产物进行常压蒸馏，持续3-8小时，以获得蒸馏后产物；

s122)对所述蒸馏后产物进行升温处理，优选在高温反应釜中进行，以收集165-200℃的馏分；