[发明专利]一种他汀前药和他汀靶向递送系统及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种他汀前药和他汀靶向递送系统及其制备方法和应用。将他汀通过聚乙二醇及酮缩硫醇键与α‑生育酚共价连接，得到具有活性氧响应能力的他汀前药。该他汀前药与两亲性纤连蛋白靶向多肽聚合物（二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺‑聚乙二醇‑纤连蛋白靶向肽）和替卡格雷通过溶剂蒸发法进行组装构建，获得具活性氧响应性及纤连蛋白靶向能力的他汀靶向递送系统。本发明提供的他汀前药和他汀靶向递送系统具有活性氧响应释放他汀的特性。他汀靶向递送系统可主动靶向并同时递送辛伐他汀、α‑生育酚及替卡格雷至动脉斑块部位，发挥协同抗炎抗氧化功效，可用于动脉粥样硬化的治疗，在生物医学领域有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及一种他汀靶向递送系统及其制备方法和应用，具体为他汀前药和他汀靶向递送系统及其制备方法和应用。

背景技术

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是大多数心血管疾病的主要原因，可导致急性心血管综合征，如心肌梗死、中风、冠心病和外周动脉疾病等。近年来，由于人口寿命延长及老龄化的发展，以冠状动脉和脑血管粥样硬化为主的心血管疾病的发病率和死亡率仍不断上涨，高居全球死亡率首位。研究发现，炎症是动脉粥样硬化发生发展的潜在机制，在斑块的前期形成、发展阶段、不稳定破裂以及血栓生成等过程中都起着重要的促进作用。大量的临床试验数据也表明，与传统的降脂药相比，抗炎治疗可能是治疗动脉粥样硬化的一个新方向。

他汀类药物可通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基-谷氨酰-辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzymeAreductase，HMG-CoA）还原酶，阻断羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，降低机体胆固醇水平，是治疗动脉粥样硬化的常用药物。近年来，研究发现他汀类药物除作用于HMG-CoA还原酶这一靶点之外，也表现出抗炎、抗氧化、抗血栓、免疫调节和稳定斑块等效用，这一现象被称为他汀类药物的多效性效应。

然而，他汀类诸如辛伐他汀等小分子药物有其固有的劣势，如水溶性差、血液循环中代谢失活迅速、缺乏靶向性等。此外，他汀类药物往往具有一定的肝脏靶向功能，所以很难在动脉硬化斑块部位达到有效药物浓度富集，但在临床应用中，使用高浓度的他汀类药物治疗时，往往又会出现多种副作用，如肝脏损伤、出血性中风、糖尿病和横纹肌溶解症等，从而限制了他汀类药物的治疗效果。因此，如何提高药物生物利用度，减少血液循环损失，赋予药物特异靶向性使更多药物富集于病灶部位，减轻毒副作用，这些问题成为拓宽包括他汀类药物在内的小分子药物临床使用前景的重要挑战。

纳米技术的蓬勃发展，无疑为上述问题提供了良好的解决方法。纳米药物递送系统具有增强药物水溶性以提高有效浓度、缓释控释、靶向递送、协同给药等突出优点，因其粒径特点也可通过高渗透长滞留（enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR）效应自发的在疾病部位富集以提高药物疗效、防止毒副作用，近年来展现出了突出的应用前景。纳米药物的控释能力是指其可在微环境中特定刺激下实现药物的可控释放，例如特定温度、pH、氧化还原环境、声光刺激等。这种可控释放的实现依赖于纳米药物自身的特定结构。例如，酮缩硫醇键可响应高浓度活性氧断裂，二硫键可在高谷胱甘肽的还原环境中自发断开。在纳米药物中引入酮缩硫醇键，药物即可利用炎症部位如动脉粥样硬化病灶处与机体正常组织的ROS浓度差实现药物的定点释放，避免对正常细胞产生损伤。纳米药物的靶向性也是重要的研究内容，可利用不同疾病位点的特征表达蛋白构建特异靶向递送系统，从而达到“精准给药”的目的。

综上所述，目前的问题在于如何进一步优化载体材料，改善他汀类小分子药物的递送能力，使其更多的富集于动脉粥样硬化病灶部位，以解决现有药物缺乏靶向、易引发毒副作用这一难题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种他汀前药和他汀靶向递送系统及其制备方法和应用，可用于动脉粥样硬化的治疗，解决现有技术中存在的问题。本发明首先合成一种具有活性氧响应能力的他汀前药。同时，将该前药与两亲性纤连蛋白靶向多肽聚合物（DSPE-PEG-CREKA）和替卡格雷通过溶剂蒸发法进行组装构建，获得他汀靶向递送系统。