[发明专利]一种他汀前药和他汀靶向递送系统及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种他汀前药和他汀靶向递送系统，其特征在于：该他汀靶向递送系统由他汀前药与纤连蛋白靶向多肽聚合物链构建而成，并包封疏水性小分子协同抗炎药物；所述的他汀前药为α-生育酚琥珀酸酯-聚乙二醇-氧化还原敏感键-他汀；所述的纤连蛋白靶向多肽聚合物链为二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-纤连蛋白靶向肽（CREKA）。

2.根据权利要求1所述的他汀靶向递送系统，其特征在于：所述的他汀为辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀中的至少一种；优选地，所述的他汀为辛伐他汀。

3.根据权利要求1所述的他汀靶向递送系统，其特征在于：所述的包封的疏水性小分子协同抗炎药物为替卡格雷；所述的氧化还原敏感键包括酮缩硫醇键、二硫键。

4.根据权利要求2所述的他汀靶向递送系统，其特征在于：辛伐他汀前药的制备方法经过以下步骤：

1）将3-巯基丙酸和无水丙酮用无水盐酸气体饱和通气反应0.5-1小时后转移至-20℃冷冻3-4小时，随后依次用冷水和正己烷洗涤三次，得到白色晶体，再将所得晶体真空干燥，得到酮缩硫醇（TK）产物；

2）将氨基-聚乙二醇-亚氨基-叔丁氧羰基（NH₂-PEG-NH-BOC）、α-生育酚琥珀酸酯（α-TocopherolSuccinate，TOS）、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐（EDC-HCl）和N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，氮气保护室温下反应22-24小时后进行透析纯化处理，随后冻干得到α-生育酚琥珀酸酯-聚乙二醇-亚氨基-叔丁氧羰基（TOS-PEG-NH-BOC）产物；

3）将步骤2）制备的TOS-PEG-NH-BOC溶于三乙醇胺（Triethanolamine，TEA）和二氯甲烷（Dichloromethane，DCM）中，室温反应20-30分钟后，旋蒸除去过量的DCM并进行三次乙醚沉淀处理，随后冻干得到α-生育酚琥珀酸酯-聚乙二醇-氨基（TOS-PEG-NH₂）产物；其中TEA和DCM的体积比为1：6；

4）将步骤3）制备的TOS-PEG-NH₂、步骤1）制备的TK、EDC-HCl和NHS溶于5mL无水N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护室温反应22-24小时后进行透析纯化处理，随后冻干得到α-生育酚琥珀酸酯-聚乙二醇-酮缩硫醇（TOS-PEG-TK）产物；

5)将步骤4）制备的TOS-PEG-TK、二环己基碳二亚胺（Dicyclohexylcarbodiimide，DCC）、辛伐他汀（simvastatin，SIM）和4-二甲氨基吡啶（4-Dimethylaminopyridine，DMAP）溶于5mL二氯甲烷，室温反应12小时后进行透析纯化处理，随后冻干得到辛伐他汀前药链α-生育酚琥珀酸酯-聚乙二醇-酮缩硫醇-辛伐他汀（TOS-PEG-TK-SIM）。

5.根据权利要求4所述的他汀靶向递送系统，其特征在于：步骤1）所述的3-巯基丙酸和无水丙酮的体积比为1：1.7；步骤2）所述的NH₂-PEG-NH-BOC、α-生育酚琥珀酸酯、EDC-HCl和NHS的摩尔比为1：1.25：2：2；所述的聚乙二醇分子量大小为2000；步骤4）所述的TOS-PEG-NH₂、TK、EDC-HCl和NHS的摩尔比为1：10：2：2；步骤5）所述的TOS-PEG-TK、DCC、辛伐他汀和DMAP的摩尔比为1：1.25：2：2；所述的辛伐他汀用洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀替代。

6.根据权利要求4所述的他汀靶向递送系统，其特征在于：步骤2）及步骤4）所述的透析条件为：2000Da透析袋，超纯水为透析介质，透析24小时，每6小时更换透析液一次；步骤5）所述的透析条件为：2000Da透析袋，先使用DMF为透析介质，透析24小时，每6小时更换透析液一次；随后再使用超纯水为透析介质，透析48小时，每6小时更换透析液一次。