[发明专利]一种联产丙戊酰胺和丙戊酸钠的方法

说明书

本发明涉及化学结构式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的制备方法；其特征在于氰基乙酸酯与1‑氯丙烷，在碱作用下，复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2‑氰基‑2‑丙戊酸酯；2‑氰基‑2‑丙戊酸酯经水解和脱酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈；丙戊腈在酸催化下醇解，制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯；丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠；其制备反应如下：其中，R＝甲基、乙基、苄基、C3～C5直链烷基或C3～C5支链烷基。

技术领域

本发明涉及一种2-氰基-2-丙戊酸酯的相转移复合催化制备方法及其在联产丙戊酸(钠)和丙戊酰胺中的应用。

背景技术

丙戊酸钠和丙戊酰胺都是抗癫痫药，其治疗范围是不一样。丙戊酸钠为原发性大发作和失神小发作的首选药，对部分性发作(简单部分性和复杂部分性及部分性发作继发大发作)疗效不佳；丙戊酸钠对婴儿良性肌阵挛癫痫、婴儿痉挛有一定疗效，对肌阵挛性失神发作需加用乙琥胺或其他抗癫痫药才有效。丙戊酰胺是一种新的抗癫痫药，药理实验表明期抗癫痫作用是丙戊酸钠的2倍。

周启群等[丙戊酸钠合成工艺改进.中国医药工业杂志.1993，24(8)：347-348]选择乙酰乙酸甲酯经季铵盐固液相转移催化烷基化、脱酰基、水解、成盐制得丙戊酸钠：

王学勤等[丙戊酸钠合成新工艺.中国医药工业杂志，1999，30(9):389-390]选择乙酰乙酸甲酯和碳酸钾，在TBAB催化下，与1-溴丙烷缩合得二丙基乙酰乙酸酯，收率63.1％。2019年林凡友[一种丙戊酸钠的合成工艺，CN110563572A，2019-12-13]也采用TBAB相转移催化制备一种丙戊酸钠。

李辛缘等[固液相转移催化反应合成丙戊酸类抗癫痫药物.医药工业，1984，5：4-6]和美国专利[US4127604]选择氰基乙酸甲酯、1-溴丙烷和固体碳酸钾，在季铵盐催化下二丙烷基化，再经水解、脱羧和再水解制得丙戊酰胺，后者与亚硝酸反应制得丙戊酸，最后成盐得到丙戊酸钠。亚硝酸分解产生的一氧化氮和二氧化氮对环境有污染，对设备有腐蚀。

2-氰基-2-丙基戊酸脱羧和水解制得的丙戊酰胺，后者制备丙戊酸的过程如下：

上海青平药业有限公司[一种丙戊酸制备新方法，CN 2021103366414，2021.8.3；一种丙戊酸钠的制备方法，CN2021103339474，2021.8.3；一种制备丙戊酸的方法，CN2021103366274，2021.7.27]公开了一种制备丙戊酸和丙戊酸钠的方法：以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸为起始物料通过一锅法制备丙戊酸。以丙戊腈或2-氰基-2-丙基戊酸为原料，使用硫酸水溶液为催化剂，在120～160℃反应20h～40h，制得丙戊酸，收率70％～80％；该方法的水解温度高，反应时间长。其合成路线如下：

该工艺采用硫酸高温脱羧和水解，可能发生副反应，且危险系数大。

刘卫国[一种丙戊酸钠的制备方法，CN201811564128.5，2020-06-3]选择戊酸乙酯为原料制备丙戊酸钠，工艺路线如下:

该发明的制备丙戊酸的工艺中需要非常强的碱——吡咯锂盐和低温。

发明内容

本发明的目的一方面是提供联产化学结构式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅱ所示的丙戊酸钠的方法，其特征在于氰基乙酸酯与1-氯丙烷，在碱作用下，复合催化二丙基化制得式Ⅲ所示的2-氰基-2-丙戊酸酯；2-氰基-2-丙戊酸酯经水解和脱酸得到式Ⅴ所示的丙戊腈；丙戊腈在酸催化下醇解，制得式Ⅰ所示的丙戊酰胺和式Ⅵ所示的丙戊酸酯；丙戊酸酯在氢氧化钠溶液中水解得到式Ⅱ所示的丙戊酸钠；其制备反应如下：

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