[发明专利]一种pH和热响应的全氟聚醚酰氟丙烯酸酯共聚物制备方法及其产品

说明书

本发明提供一种pH和热响应的全氟聚醚酰氟丙烯酸酯共聚物制备方法及其产品，所述方法步骤如下：将全氟聚醚酰氟和甲基丙烯酸羟乙酯反应，制备PFPHM；以2‑溴异丁酸乙酯EBIB作为引发剂，CuBr₂/五甲基二亚乙基三胺(PMDETA)作为催化剂体系，Sn(OCt)₂作还原剂，引发PFPHM自聚合，得到的PPFPHM‑Br作为为大分子引发剂，引入pH和热响应功能单体DMAEMA，得到P(PFPHM‑b‑DMAEMA)‑Br；将P(PFPHM‑b‑DMAEMA)‑Br为pH和热响应性大分子引发剂引入亲水链段PEGMEA，得到具有热响应性的两亲性三嵌段聚合物P(PFPHM‑b‑DMAEMA‑b‑PEGMEA)，将其制成空白胶束及载药胶束。

【技术领域】

本发明涉及聚合物制备技术领域，具体涉及一种pH和热响应的全氟聚醚酰氟丙烯酸酯共聚物制备方法及其产品。

【背景技术】

癌症是一个全球公共卫生问题，因其发病率和死亡率极高，严重威胁着人类的健康，虽然当前癌症治疗已取得了重大进展，但彻底治愈癌症仍是一个棘手问题。化疗是非靶向性的治疗癌症的方法之一，但在化疗中，药物的非特异性行为会损害正常的组织细胞，从而导致患者毒副作用。因此，提高药物对癌细胞的利用率和选择性至关重要。

两亲性聚合物自组装形成的纳米载药胶束在治疗癌症上有巨大潜力，它们具有良好的生物相容性、高载药量以及能在特定条件下释放药物，实现药物的靶向释控，降低药物毒性等。临界胶束浓度(CMC)是胶束的基本特征，用于研究胶束聚集行为。低CMC胶束具有稳定性高、抗稀释能力强的特点。然而，自组装产生的聚合物胶束具有较高的CMC，这限制了它们在药物输送中的应用。为了克服这个缺点，防止药物在聚合物胶束未到达癌症组织时释放药物，增强聚合物胶束的疏水链段的疏水性已成为一种稳定聚合物胶束的直接方法。近年来，含氟聚合物因其具有极强的疏水性、热稳定性和化学稳定性、气体溶解能力、高流动性、低介电常数以及低表面能而备受关注。相对于常规碳链两亲性聚合物，含氟碳链两亲性聚合物具有较低的CMC值，使其具有良好的热力学稳定性，使负载的药物可缓慢、持续地从聚合物胶束中释放，以延长药物对癌细胞的作用期，减少药物所需用量，以达到降低药物毒副作用的目的，这是非氟化两亲性聚合物无法实现的。而肿瘤微环境相对于正常细胞具有弱酸性、低氧和温度升高等生理特性，这些区别使得设计出一种最低临界溶解温度(LCST)高于生理体温(Tb≈37℃)，但低于肿瘤组织温度(Th≈42℃)的纳米胶束具有广阔的应用前景。

原子转移自由基聚合(ATRP)是目前最具工业化应用前景的活性/可控自由基聚合方法之一，近年来对其广泛的研究使这一技术逐渐向着“提高可操作性”与“尽可能地减少金属催化剂用量”方面发展，从而诞生了不同催化体系的ATRP衍生技术，电子转移活化再生催化剂原子转移自由基聚合(ARGET ATRP)，ARGET ATRP克服了传统ATRP反应的催化剂用量大，反应需在无氧条件下进行等缺点，所得到的聚合物接枝无机物纳米粒子对特定应用具有增强或控制特性。

现阶段，自组装产生的聚合物胶束(PM)具有较高的CMC，当CMC较高时，PM在到达肿瘤组织时会突然释放药物甚至会发生爆裂，发生这一现象的原因是PM在递送药物的过程中被稀释导致浓度低于CMC值，PM无法形成而引起PM突然释放药物甚至是爆裂，这限制了它们在药物输送中的应用。

相对于常规碳链两亲性聚合物，含氟碳链两亲性聚合物因氟原子的超疏水性，使其具有较低的CMC。为此，本发明将全氟聚醚酰氟和甲基丙烯酸羟乙酯反应生成具有烯烃结构的全氟聚醚酰氟甲基丙烯酸羟乙酯(PFPHM)，以2-溴异丁酸乙酯(EBIB)为引发剂，引发PFPHM自聚合并引入端基溴原子，最终生成PPFPHM-Br，以PPFPHM-Br作为两亲性聚合物的疏水链段，降低聚合物胶束的CMC。

【发明内容】