[发明专利]一种褪黑素-铂(IV)-碳氮长链配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开一种褪黑素‑铂(IV)‑碳氮长链配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用；在Pt(IV)配位中心的轴向位点一侧引入褪黑素，另一侧引入碳氮长链，从而提高配合物的亲脂性；本体系中药物与未改造的铂药相比具有更好的肿瘤杀伤能力，细胞毒与顺铂相比提高了数十倍，尤其是对性激素相关的肿瘤，如卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌细胞的杀伤效果更加明显；同时褪黑素除了潜在的抗肿瘤效应，降低顺铂耐药性，与单纯褪黑素‑铂(IV)配合物比较，其缓释作用效果更佳。本药物合成工艺简单，成本低，大大提高了联合用药的疗效，与传统二价铂及同类四价铂药物相比，具有疗效好、副作用小等优势，为四价铂的修饰提供了新的思路。

技术领域

本发明属于抗癌化学药物技术领域，尤其是涉及一种褪黑素-铂(IV)-碳氮长链配合物、制备方法及其在肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症目前已成为人类健康的极大威胁。临床上现有的癌症治疗手段以手术、放疗、化疗为主。手术切除只能针对肿瘤组织的大部分集中区域，无法实现癌细胞的彻底根除。放疗在癌症治疗中具有极大的局部性，其主要适于原发病灶切除过程中残留癌细胞部位、转移病灶集中或者术后预防的情况，适用范围小且无法实现全身控制；同时放疗对皮肤具有一定损伤，易出现放射性肺炎等。因此，化疗仍然是目前乳腺癌综合治疗的重要策略，开发新型的高效低毒且具有肿瘤多重靶向的化疗药物是我们主要研究的重点。

常用的抗肿瘤药物包括：生物烷化剂类药物(氮芥类)；抗代谢类药物，如 DNA合成酶抑制剂(吉西他滨)、胸苷酸合成酶抑制剂(五氟尿嘧啶)；金属类药物(顺铂、奥沙利铂、卡铂)；抗生素类药物(博来霉素、多柔比星)；植物类用药(紫杉醇)等。其中，顺铂以其独特的DNA靶向功能，在癌症化疗领域所向披靡，以至于长期占领一线位置，并一度被称为抗癌药里的“青霉素”。遗憾的是，在长期的化疗过程中，由于药物本身缺乏肿瘤细胞的选择性，且溶解度较差等问题的存在，使患者逐渐出现肝肾毒性、耳毒性、神经毒性、骨髓抑制作用、常见的胃肠道反应、高尿酸血症、低镁/钙血症、过敏样反应等；同时机体固有或获得的耐药性问题更加重了毒副作用的发生。因此，寻找铂类药物的新的发展方向成为研究的重点。

近年来在不断发展的铂药研究中，四价铂Pt(IV)结构凭借其独特的稳定性和超强的可塑性在众多研究中脱颖而出。Pt(IV)化合物具有稳定性更高的d⁶八面体构型，减少了铂处于二价状态时与体内亲核试剂如谷胱甘肽、含硫蛋白等生物分子的反应，改善了药物非靶点失活的情况。另一方面，Pt(IV)在保留原始Pt(II) 的赤道位置配位点的同时，增加两个轴向位置为后续的化学修饰提供巨大的开发空间，对于调节药物的溶解度、改善细胞摄取途径、提高药物靶向性、发挥协同作用、克服耐药、降低毒副作用等具有突出效果。此外，利用轴向配体将前药连接到肿瘤靶向活性小分子、纳米递送系统、示踪系统、光/声动力等结构上，避免了由于药物动力学差异造成的传统形式的联合给药的缺陷，提高生物利用度并增强靶向性、特异性等。

褪黑素(Melatonin，MT)是普遍存在于从藻类到人类等生物体内中的一种荷尔蒙，早在1993年就已经以保健品的方式投入市场，并一时风靡全球。MT 是一种来自松果体，主要是用以调节时间节律响应黑暗的激素分泌物，近年来越来越多的数据表明，MT具有抗肿瘤和肿瘤预防作用，对乳腺癌、前列腺癌等多种癌症都有很好的治疗作用，尤其是在与其它抗肿瘤药(如顺铂，5-FU等)联用的时候能发挥更好的抗肿瘤作用。在Pt(IV)的轴向位置引入褪黑素分子及碳氮长链分子具有以下优势，1)研究发现褪黑素具有潜在的抗肿瘤作用，褪黑素受体在多癌种均具有高表达的特性，同时褪黑素可以抑制在肿瘤部位高表达的HIF-1α和Stat3，褪黑素的引入可以使铂药具有多靶向性，极大地提高了肿瘤药物的疗效；2)因为碳链分子的引入增加了铂药的稳定性，同时增强了Pt(IV)分子的脂溶性及跨膜能力，促进铂药的吸收，使其在提高抗肿瘤活性的同时，还具有药物减毒、缓释的功效；3)作为FDA批准的用于改善睡眠的一种内源性药物，不会对人体造成伤害，在体内半衰期短，能很快的代谢掉，引入Pt(IV)中显著降低了药物毒性。