[发明专利]一种全人源单克隆抗体组合及其应用

说明书

本公开提供一种针对SARS‑CoV‑2变异株进行预防和治疗的抗体组合，所述抗体组合包括选自MW05、MW06、MW07中的一种、两种或三种抗体，所述变异株为临床分离的SARS‑CoV‑2变异株。MW05、MW06、MW07三者在SARS‑CoV‑2刺突蛋白(S蛋白)上具有不同的抗原表位，对SARS‑CoV‑2变异株B.1.1.7、B.1.351的中和活性存在差异。与对SARS‑CoV‑2野生株相比，三种抗体对SARS‑CoV‑2变异株的中和活性出现了不同程度的下降甚至丧失。通过将多种抗体组合联用，可显著恢复针对SARS‑CoV‑2变异株的中和活性。

优先权信息

本申请请求2021年5月14日向中国国家知识产权局提交的、专利申请号为202110529265.0的专利申请的优先权和权益，并且通过参照将其全文并入此处。

技术领域

本发明属于抗体工程领域，具体涉及一种针对冠状病毒的单抗组合及其应用，特别是涉及一种预防或治疗SARS-CoV-2突变株感染的抗体组合。

背景技术

冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。新型冠状病毒是以前从未在人体中发现的冠状病毒新毒株。人感染了冠状病毒后常见体征有呼吸道症状、发热、咳嗽、气促和呼吸困难等。在较严重病例中，感染可导致肺炎、严重急性呼吸综合征、肾衰竭，甚至死亡。目前对于新型冠状病毒所致疾病没有特异治疗方法，需根据患者临床情况进行治疗。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》公布，在重型、危重型病人治疗的其他治疗措施中，可采用恢复期血浆治疗。2月8日，首期在江夏区第一人民医院开展了3名危重患者的新冠特免血浆治疗，目前连同后续医院治疗的危重病人超过了10人。经临床反映，患者接受治疗12至24小时后，实验室检测主要炎症指标明显下降，淋巴细胞比例上升，血氧饱和度、病毒载量等重点指标全面向好，临床体征和症状明显好转。3月4日国家卫生健康委办公厅、中央军委后勤保障部卫生局联合发布《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案(试行第二版)》。围绕康复者血浆中和病毒的治疗目的，细化了临床使用的适应证、禁忌症和不宜使用的情况。康复者血浆主要用于病情进展较快、重症、危重症新冠肺炎患者。原则上病程不超过3周；新冠病毒核酸检测阳性或临床专家判定患者存在病毒血症，在病情急性进展期应当尽早使用。

尽管康复患者血浆疗法在临床上取得了一定的成效，然而由于抗原患者血浆来源有限、纯化抗体安全隐患高、特异性抗体效价不稳定。效价高、性能稳定、安全性好的单克隆抗体对于控制新冠状病毒疫情具有良好的应用前景。目前现有文献已经公开或教导了针对新冠病毒RBD制备保护性中和单抗的报道。利用新冠病毒刺突蛋白RBD产生抗新冠病毒的保护性中和抗体(如：bioRxiv，“SARS-CoV-2and SARS-CoV Spike-RBD Structure andReceptor Binding Comparison and Potential Implications on NeutralizingAntibody and Vaccine Development”，20200220)。SARS刺突蛋白RBD和新冠病毒刺突蛋白RBD存在交叉中和表位肽，抗SARS的单克隆抗体CR3022能够结合新冠病毒刺突蛋白RBD(Emerging MicrobesInfections,9(1):382-385,20200217)。采用同源建模的方法明确了新冠病毒病毒CTD1/人ACE2复合物的蛋白-蛋白相互作用界面的热点和关键残基，筛选靶向CTD1区域与ACE2结合表面的候选抑制剂，阻断病毒与人体ACE2蛋白的识别与结合。

目前针对新冠病毒S蛋白已经开发了多种单克隆抗体药物，由上海君实生物医药科技股份有限公司、中国科学院微生物研究所等单位共同开发的重组全人源抗新冠病毒单克隆抗体注射液(简称“JS016”)，获得国家药监局批准进入Ⅰ期临床试验。济民可信集团近日宣布，其自主研发的新冠病毒特异性中和抗体注射液(项目代号：JMB2002)日前已获得FDA批准，将在美国开展临床试验。临床前研究显示，JMB2002能够精准占据病毒S蛋白的S1亚基上受体结合域(RBD)与ACE2结合界面的关键表位。