[发明专利]一种阿加曲班微粒、制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿加曲班微粒、制剂及其制备方法。所述阿加曲班微粒包括粒径为1‑10μm的阿加曲班和包含果胶的载体材料，本发明探索出合适的复合载药材料对阿加曲班进行包载，并摸索出适宜的制备工艺，解决了微粒载药量低的问题，提高了阿加曲班微粒中间体的包封率，降低了渗漏率，提高了微粒的稳定性，为进一步制备阿加曲班制剂提供良好基础。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种阿加曲班微粒、制剂及其制备方法。

背景技术

阿加曲班，别名阿各卓泮、阿戈托班，是一种白色粉末的化学品。化学名称(2R,4R)-4-甲基-1-[N-[(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉基)磺酰]-L-精氨酰]-2-哌啶甲酸，分子式为C23H36N6O5S，分子量为508.634。阿加曲班为抗凝血药，临床上主要用于发病48小时内的缺血性脑梗死急性期病人的神经症状(运动麻痹)、日常活动(步行、起立、坐位保持、饮食)的改善。

阿加曲班为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，在冰醋酸中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在水中极微溶解。由于在水中溶解性较低，因此很难制成包含高浓度阿加曲班的注射剂，从而，研究人员多选用将阿加曲班制备成脂质体等中间体，再进一步制备成制剂。

中国专利CN102366410 A公开了一种阿加曲班脂质体注射剂，脂质体由鞘髓磷脂、十八胺、吐温80制成，该方案制备方法相对复杂，不适合大规模化生产。

中国专利CN113855635A公开了一种阿加曲班注射液脂质体及其制备方法，通过脂质体技术增强了阿加曲班在溶液中的溶解度，同时依托特定脂质体的使用减少有机溶液的使用，提升了注射液的稳定性。

微囊和微球统称微粒，也是制剂过程中的一种中间体，其具有靶向性、缓释与长效性、栓塞性、提高药物稳定性、掩盖不良气味等优点。但是微粒制剂主要的缺点是载药量有限，因此，选择合适的载体材料和制备工艺来提高微粒的载药量是当下需要重点克服的技术难题。

发明内容

克服了现有技术的不足，本发明探索出合适的复合载药材料对阿加曲班进行包载，并摸索出适宜的制备工艺，解决了微粒载药量低的问题，提高了阿加曲班微粒中间体的载药量，提高了微粒的稳定性。

具体而言，本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种阿加曲班微粒，包括阿加曲班和包含多糖的载体材料。多糖具有较大的分子量，通常以主链伴以侧链的形式存在，这种结构决定了它具有其它物质所不具有的加工特性和流变性质。同时它具有多羟基结构和空间的折叠，会具有良好的亲水性以及一定的乳化能力，在水中容易形成凝胶，具有较高的黏度，适合作为载药材料以用来制备微粒中间体。

果胶这类天然高分子材料在体内具有良好的生物相容性和生物降解性，发明人则尝试利用果胶作为载药材料包合阿加曲班制备微囊中间体，根据果胶酯化度以及酯化种类的差异，可将果胶分为3类：高酯果胶(DE＞50％)、低酯果胶(DE50％)、酰胺化果胶(酰胺化度25％)，经过大量单因素实验显示，高酯果胶和酰胺化果胶在2-5：0.5-1.5的重量比范围内混合作为载药材料能够保证载体材料的水溶性，又能够配合阿加曲班达到理想的释放水平。