[发明专利]一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，涉及一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用。具体步骤如下：将4‑氯‑苯乙腈和氨基钠溶解于有机溶剂中，滴加少量水，反应结束后加水淬灭，水相用有机溶剂萃取，用饱和氯化铵水溶液洗涤，用有机相干燥，抽滤，浓缩得棕色液体；加入浓盐酸进行酸化反应，加热至反应结束降温，然后用氢氧化钠溶液调pH值，有机溶剂萃取，用有机相干燥，抽滤，浓缩，得到残渣为粗品；将粗品以柱层析方式纯化后，再用重结晶方法制得最终结构式2精品。本发明是在制备马来酸氯苯那敏过程中首次发现的一种新杂质，将其作为马来酸氯苯那敏原料药工艺杂质标准品或对照品，能够帮助提高马来酸氯苯那敏原料药质量控制体系。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体而言，涉及一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用。

背景技术

马来酸氯苯那敏化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，分子式为C₂₀H₂₃ClN₂O₄，分子量：390.87，CAS号为113-92-8，其结构式如下

马来酸氯苯那敏，又名扑尔敏，本品为组胺H1受体拮抗剂，属于最经典、最具有代表性的抗过敏药物，临床上主要用于皮肤过敏性荨麻疹、药物过敏导致的药物疹，以及过敏性鼻炎、皮肤黏膜过敏、流行性病毒感冒导致的流鼻涕、打喷嚏等症状，都可以使用马来酸氯苯那敏来缓解，市场需求极大。

在药品生产过程中，杂质谱研究是非常重要的，药物杂质的存在不仅影响药品的药效，而且还可能会产生不良反应。所以，对药物杂质进行分析和研究既可以保证用药的安全、有效、稳定，同时也为生产、流通过程的质量保证提供依据。

所以，在马来酸氯苯那敏原料药的生产和质量控制过程中，规范进行杂质的研究，将其控制在一个安全、合理的限度范围内，不断完善杂质谱；研究和制备出杂质标准品，可用于马来酸氯苯那敏生产中杂质的定性及定量分析，从而提高马来酸氯苯那敏的质量标准，是非常有必要的工作。

经查阅文献发现，文献1(From Synlett,(9),1293-1295；2011)以对氯苄溴为原料，43％的收率合成了马来酸氯苯那敏化合物；文献2(Angewandte Chemie,InternationalEdition,58(22),7454-7458；2019)以对氯苄氯和氯甲酸乙酯为原料，60％的收率合成了马来酸氯苯那敏化合物；同时文献3(Organic Chemistry Frontiers,6(24),3973-3977；2019)、文献4(Organic Chemistry Frontiers,7(19),2944-2949；2020)和文献5(OrganicLetters,23(12),4785-4790；2021)都以对氯苯乙酸为原料合成了马来酸氯苯那敏化合物。但文献报道的收率都不是很高，并且操作比较复杂。因此，开发一条新的马来酸氯苯那敏新杂质合成路线，并制备出高纯度的马来酸氯苯那敏新杂质作为对照品进行质量研究将非常有意义。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一，为此，本发明的一个方面的目的在于，提供一种马来酸氯苯那敏杂质，所述马来酸氯苯那敏杂质化合物化学结构式2如下：