[发明专利]硝酸甘油包覆物、硝酸甘油舌下片及其制备方法

说明书

本发明涉及一种硝酸甘油包覆物、硝酸甘油舌下片及其制备方法。所述硝酸甘油包覆物由硝酸甘油和正十八醇制备得到，所述硝酸甘油和正十八醇的质量比为1：6‑10。所述硝酸甘油舌下片由包括所述硝酸甘油包覆物、填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的原料制备而成。本发明的硝酸甘油舌下片不仅使产品稳定性大幅提升，而且解决了硝酸甘油舌下片在贮存过程中易挥发的问题，同时解决了工业化生产过程中易爆等安全性问题，并且其各方面性质符合药典的要求，经加速稳定性试验研究，其含量、形状、溶出度、有关物质均符合标准，同时，崩解时限不大于35s。

技术领域

本发明涉及制剂技术领域，特别是涉及一种硝酸甘油包覆物、硝酸甘油舌下片及其制备方法。

背景技术

硝酸甘油，化学名为1,2,3-羟基硝酸酯，为浅黄色、不透明、无臭、味甜的油状液体，沸点为145℃。硝酸甘油在乙醇、三氯甲烷和丙酮中溶解，在丙酮、乙酸、冰醋酸、乙酸乙酯中混溶，在水中略溶。硝酸甘油有挥发性，能吸收空气中的水分子成塑胶状。受到撞击和高热时易爆炸，产生大量氮气和二氧化碳等气体，一般配制成10％乙醇溶液，以便运输或贮存。硝酸甘油在光照下也不稳定，容易发生降解。据文献报道，在一定温度下，随着加热时间的延长，硝酸甘油的含量显著降低，降解产物会增加，主要的降解产物为1,2二硝酸甘油酯和1,3二硝酸甘油酯。

硝酸甘油是外周循环和冠状动脉的强效血管扩张剂，是硝酸酯类的代表药。硝酸甘油在体内吸收后，产生二氧化氮自由基，激活鸟苷酸环化酶，增加平滑肌和其他组织中的环磷鸟苷，使调节平滑肌收缩状态的肌球蛋白轻链去磷酸化，从而导致血管扩张，改善缺血区的血流供应。硝酸甘油自1846年Sahreron首次合成以来，得到了广泛的应用，是临床常见的抗心肌缺血和治疗心力衰竭的药物。硝酸甘油用于治疗心绞痛己有一百多年的历史。由于其具有起效快、疗效肯定、使用方便、经济等优点，至今仍是国内外缓解心绞痛的首选药物之一。硝酸甘油舌下片原研于1990年在美国上市，商品名为Nitrostat，持证商是美国辉瑞制药公司，该剂型在美国上市的规格有0.3mg、0.4mg和0.6mg三个规格，在我国仅上市了0.6mg的规格。硝酸甘油舌下片适用于预防和迅速缓解因冠状动脉疾病引起的心绞痛发作。

为了提高硝酸甘油舌下片的稳定性，现有技术一般从两个方面入手：一是从包装入手，如选用棕色玻璃瓶，尽可能减少瓶子的大小，选用铝质垫片和金属瓶盖等：二是从处方和工艺入手。随着人们对硝酸甘油认识的逐渐深入，生产厂家已经在包装上采取了应对策略。若从根本上解决硝酸甘油舌下片的稳定性问题，必须从处方和工艺入手。

专利US06500456B1采用粉末直压技术制备硝酸甘油舌下片，采用的稳定剂为单硬脂酸甘油酯，粉末直压技术对原辅材料的粉体特性要求比较高，不同来源的单硬脂酸甘油酯的粉体特性差异很大，专利US06500456B1采用粉末直压技术制备硝酸甘油舌下片，很大程度上依赖于单硬脂酸甘油酯的质量和粉体特性，具有一定的局限性。

发明内容

基于此，本发明的目的在于提供一种稳定性好的硝酸甘油舌下片。

为达到上述目的，本发明包括如下技术方案。

一种硝酸甘油包覆物，由硝酸甘油和正十八醇制备得到，所述硝酸甘油和正十八醇的质量比为1：6-10。

在其中一些实施例中，所述硝酸甘油和正十八醇的质量比为1：7.5-8.5。

一种上述的硝酸甘油包覆物的制备方法，包括如下步骤：将所述正十八醇加热熔化，再将所述硝酸甘油加入熔化后的正十八醇，搅拌均匀，再将所得混合物加入同向双螺杆挤出机内进行热熔挤出后，整粒，即得所述硝酸甘油包覆物。

在其中一些实施例中，所述热熔挤出的工艺参数包括：熔融温度为60℃-70℃，冷却温度为20℃-30℃，螺杆转速为400rpm-600rpm。

在其中一些实施例中，所述整粒的筛网孔径为1mm-1.4mm。