[发明专利]一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱的超分子纳米前药及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱的超分子纳米前药及其制备方法和应用，该超分子纳米前药由阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃和IR806‑苯丁酸氮芥制备而成；阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的结构式如式Ⅰ所示。阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃比传统的水溶性柱[6]芳烃具有更大的内腔，能络合更多种类的抗癌药物。本发明通过阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃与苯丁酸氮芥的主客体识别作用，主体阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃与客体药‑药缀合物IR806‑苯丁酸氮芥自组装形成超分子纳米前药(SNP)，用于光动力治疗‑光热疗‑化疗的三重联合治疗，具有协同的抗肿瘤作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱的超分子纳米前药及其制备方法和应用。

背景技术

传统的纳米药物输送体系大多是将抗癌药物包封在纳米载体内部，利用EPR效应将药物输送到肿瘤部位。该方法虽然在一定程度上改善了抗肿瘤的效果，但存在载药率低、药物过早泄露、稳定性差等问题。为此，将两种小分子药物通过刺激响应性化学键链接在一起，制备出两亲性药-药缀合物，构建一种无需任何载体，同时又具有小分子抗癌药物活性和纳米特性的前药纳米给药体系，不仅提高了载药效率，增强了药物的溶解性和稳定性，降低了药物的系统毒性，而且链接的化学键在内部或外部刺激源的作用下，可以响应性地释放出药物，实现对药物的控制释放，提高治疗效果。但是，这种两亲性药-药物缀合物要求两种药物分别是亲水性和疏水性，而大多数抗癌药物都是疏水性药物，这大大限制了两亲性药-药缀合物在癌症治疗领域的应用。因此，使用水溶性大环化合物通过主客体识别作用络合药-药缀合物构建两亲性的主客体络合物，再自组装形成超分子纳米前药，这里的药-药缀合物可以使用两种疏水性抗癌药物，这大大提高了抗癌药物的可选择性，构建不同种类的超分子纳米前药。目前，常用的大环化合物包括环糊精、杯芳烃、葫芦脲、柱芳烃等，但是其制备过程很难精准控制，而且传统的大环化合物难以功能化。此外，为了满足构建超分子纳米前药的要求，主体大环化合物需要有足够大的内腔去络合不同的客体药-药缀合物，这也限制了传统大环化合物在超分子纳米前药中的而应用。

文献检索发现，我国南京大学王乐勇课题组在题目Construction of drug-drugconjugate supramolecular nanocarriers based on water-soluble pillar[6]arenefor combination chemotherapy(基于水溶性柱[6]芳烃构建超分子纳米载体用于联合治疗)论文中(Wei Shao et al.Chem.Commun.2018,54,9462-9465)基于水溶性柱[6]芳烃构建了一种超分子纳米载体，通过主客体识别作用制备了一种纳米药物，并对其性能以及抗肿瘤联合治疗效果进行研究。但是，上述体系中使用的水溶性柱[6]芳烃制备过程复杂且产率低，大环内腔也较小，可络合的抗癌药物有限。文中，仅使用了化疗药物，通过一种化疗手段，其抗肿瘤效果差，难以达到预期的效果。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱的超分子纳米前药及其制备方法和应用，阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃比传统的水溶性柱[6]芳烃拥有更大的内腔，能通过主客体之别作用络合更多种类的抗癌药物，并且其制备过程更容易控制，产率更高。同时，本发明通过还原响应性的二硫键链接近红外光敏剂IR806和化疗药物苯丁酸氮芥(DB)，制备了药-药缀合物IR806-苯丁酸氮芥(IR806-DB)。通过阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃与苯丁酸氮芥的主客体识别作用，主体阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃与客体药-药缀合物IR806-苯丁酸氮芥自组装形成超分子纳米前药(SNP)，用于光动力治疗-光热疗-化疗的三重联合治疗。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种基于阴离子水溶性联苯拓展型柱的超分子纳米前药，所述超分子纳米前药由阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃和IR806-苯丁酸氮芥制备而成；所述阴离子水溶性联苯拓展型柱[6]芳烃的结构式如下式Ⅰ所示：