[发明专利]一种克立硼罗杂质的制备方法

说明书

本发明涉及一种克立硼罗杂质A的制备方法，其包括如下步骤：S1.以2,5‑二羟基苯甲酸和对卤苯甲腈为原料反应，反应完成后产应液分离处理后生成克立硼罗杂质II粗品；S2.采用液相制备对克立硼罗杂质I I粗品进行纯化，得精品；S3.使用硼氢化钠对克立硼罗杂质II粗品进行还原，反应完成后，对反应液进行分离提纯即得到克立硼罗杂质A。优点为，以2,5‑二羟基苯甲酸和对卤苯甲腈为原料，先反应生成克立硼罗杂质II并纯化后，再对其用硼氢化进行还原，即得，制备方法简单，且得到的杂质A的纯度高，可作为标准品用于克立硼罗A的定量检测过程；所用试剂原料廉价易得，同时合成路线中还能附带的制备得到纯度较高的克立硼罗杂质Ⅱ。

技术领域

本发明涉及药物有机合成领域，具体涉及一种克立硼罗杂质的制备方法。

背景技术

克立硼罗由Anacor公司研发，辉瑞公司高价收购Anacor公司，2016年12月克立硼罗获得美国FDA批准上市，成为美国FDA在过去15年批准治疗特应性皮炎(AD)的首个新分子实体。2020年7月克立硼罗软膏在中国获批上市，成为中国第一个也是唯一一个适用于2岁及以上儿童和成人患者治疗轻中度特应性皮炎的无激素PDE-4抑制剂外用处方药。

克立硼罗结构式如下：

作为上市销售的药品，其质量必须得到有效控制。其中药品的杂质含量为药品中的关键考察指标，一些杂质超标可能会严重影响药品质量，引起严重药物不良反应。为保证杂质能够在药品检测方法中检测出来，需合成出相应可能性的杂质。

在克立硼罗原料药的研究中发现，其中一个降解杂质结构如下(以下简称杂质A)：

目前并未有对杂质克立硼罗A的合成方法的相关文献报道，而且通过常规方法，在强碱条件下降解生成杂质，再通过过柱纯化、液相制备等手段分离，存在降解产物较杂、目标产物产生量少、分离难度大等问题。因此，有必要提供一种克立硼罗杂质A的有效制备方法，达到经济、高效的目的。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种克立硼罗杂质的制备方法，旨在克服现有技术中存在的上述不足。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种克立硼罗杂质A的制备方法，其包括如下步骤：

S1.取2,5-二羟基苯甲酸和对卤苯甲腈，对卤苯甲腈与2,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为0.8-1.5：1(优选为1：1)，添加有机溶剂溶解，加碱催化，升温至95-105℃，w充分反应后，停止加热，降至室温，对反应液进行分离处理，得克立硼罗杂质Ⅱ粗品；

S2.采用液相制备纯化S1得到的克立硼罗杂质II粗品，得克立硼罗杂质II精品，克立硼罗杂质II的结构式为：

S3.取克立硼罗杂质Ⅱ精品加入有机溶剂溶解，降温至0℃以下，分批次加入硼氢化钠，硼氢化钠与立硼罗杂质Ⅱ的摩尔比为0.25-1：1(优选为0.5：1)，加完硼氢化钠后，维持在0℃以下于反应完全，加酸调节pH至3-4，减压浓缩去除有机溶剂，剩余产物经溶解、分液、洗涤及干燥处理，得克立硼罗杂质A精品，克立硼罗杂质A的结构式为：

在上述技术方案的基础上，本发明还有如下进一步的具体或更优选择。

具体的，S1中的对卤苯甲腈为对氟苯甲腈、对氯苯甲腈或对溴苯甲腈中的任一种，优选的为对氟苯甲腈。S1中优选的反应温度为100℃。

具体的，S1中使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，优选为N,N-二甲基甲酰胺；有机溶剂与2,5-二羟基苯甲醛的用量按体积比为5-15：1，优选为10:1。