[发明专利]一种克立硼罗杂质的制备方法

权利要求书

1.一种克立硼罗杂质A的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.取2,5-二羟基苯甲酸和对卤苯甲腈，对卤苯甲腈与2,5-二羟基苯甲酸的摩尔比为0.8-1.5：1，添加有机溶剂溶解，加碱催化，升温至95-105℃，充分反应后，停止加热，降至室温，对反应液进行分离处理，得克立硼罗杂质Ⅱ粗品；

S2.采用液相制备纯化S1得到的克立硼罗杂质II粗品，得克立硼罗杂质II精品，克立硼罗杂质II的结构式为：

S3.取克立硼罗杂质Ⅱ精品加入有机溶剂溶解，降温至0℃以下，分批次加入硼氢化钠，硼氢化钠与立硼罗杂质Ⅱ的摩尔比为0.25-1：1，加完硼氢化钠后，维持在0℃以下于反应完全，加酸调节pH至3-4，减压浓缩去除有机溶剂，剩余产物经溶解、分液、洗涤及干燥处理，得克立硼罗杂质A精品，克立硼罗杂质A的结构式为：

2.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质A的制备方法，其特征在于，S1中的对卤苯甲腈为对氟苯甲腈、对氯苯甲腈或对溴苯甲腈中的任一种。

3.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质A的制备方法，其特征在于，S1中使用的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和乙腈，有机溶剂与2,5-二羟基苯甲醛的用量按体积比为5-15：1。

4.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质A的制备方法，其特征在于，加碱催化使用的碱性催化剂为碳酸钾或碳酸钠，碱性催化剂与2,5-二羟基苯甲醛的摩尔比为1-3：1。

5.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质A的制备方法，其特征在于，S1中对反应液进行分离处理的具体内容为：反应液通过加水分液或减压浓缩处理得到有油状物，油状物通过加入乙酸乙酯加热溶清后静置分液得克立硼罗杂质II粗品或通过加入无水乙醇加热溶清后再加冰水结晶得克立硼罗杂质II粗品。

6.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质A的制备方法，其特征在于，S2中液相制备用到的流动相A为0.1％三氟乙酸水溶液，流动性B为乙腈，样品溶液为克立硼罗杂质Ⅱ粗品加乙腈溶剂溶解而成，浓度为20mg/mL，梯度洗脱时，制备液用二氯甲烷萃取，然后无水硫酸钠干燥，减压浓缩即得白色固体状的克立硼罗杂质II精品。

7.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质A的制备方法，其特征在于，S3中使用的有机溶剂为甲醇或乙醇，有机溶剂与克立硼罗杂质Ⅱ的用量按体积比为5-15：1。

8.根据权利要求1所述的一种克立硼罗杂质A的制备方法，其特征在于，S3中加完硼氢化钠后，维持温度在-5至0℃内进行反应直至反应完全。