[发明专利]一种大黄酸-哌嗪-二硫代氨基甲酸酯杂化物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种大黄酸‑哌嗪‑二硫代氨基甲酸酯杂化物及其制备方法和应用。本发明具体公开了一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药。本发明通过将大黄酸衍生物与二硫代氨基甲酸酯基团进行杂化获得一系列大黄酸‑哌嗪‑二硫代氨基甲酸酯杂化物，通过实验证明，上述杂化物能够显著抑制多种癌细胞的生长，且对正常细胞的毒性较小，从而成为潜在的抗癌候选药物，因此具有良好的实际应用价值。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种大黄酸-哌嗪-二硫代氨基甲酸酯杂化物及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是全世界的一个主要健康问题，也是死亡的主要原因。2020年，全世界新增癌症病例高达1930万，其中癌症死亡人数占新增病例的一半以上。化疗是转移性或晚期癌症的重要治疗手段，可延长患者生存，目前已有100多种药物被批准用于临床治疗，但大多抗癌药物具有明显的副作用，抗癌药物的使用会导致癌症产生多耐药性。为了解决或减缓这一问题，分子杂交(MH)是取得一定成功的方法之一。

大黄酸是从大黄和何首乌等中药中提取和分离得到的一种天然蒽醌，有抗炎、抗肿瘤等活性，是合成关节炎良药-双醋瑞因的原料。蒽醌类化合物具有丰富多样的生物活性，在临床上被广泛应用，如柔红霉素(抗白血病)、米托蒽醌(抗肿瘤)和阿霉素(抗肿瘤)等。大黄酸及其衍生物能抑制癌细胞增值，诱导癌细胞的凋亡，包括肺癌、乳腺癌、结肠癌和肝癌。然而，由于大黄酸水溶性差，生物利用度低，易引起胃肠道不良反应，使其在临床实践中的应用受到限制。

发明内容

为此，本发明提供一种大黄酸-哌嗪-二硫代氨基甲酸酯杂化物及其制备方法和应用。本发明设计合成了一系列结构新颖的大黄酸-哌嗪-二硫代氨基甲酸酯杂化物，经体外细胞实验验证上述大黄酸-哌嗪-二硫代氨基甲酸酯杂化物对肺癌、结直肠癌、宫颈癌、肝癌、肾癌、乳腺癌或卵巢癌等多种癌细胞均表现出良好的细胞毒性，且对正常细胞的毒性较小，具有优异的选择性，因此具有良好的实际应用价值。

具体的，本发明涉及以下技术方案：

根据本发明实施例的第一方面，提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药，

其中，

R选自芳基、脂肪烃基或含杂原子的脂肪烃基。

本发明的大黄酸-哌嗪-二硫代氨基甲酸酯杂化物通过哌嗪的添加形成多个氢键或离子键以调节该杂化物的溶解性和酸碱平衡，与此同时，通过二硫代氨基甲酸酯的添加能够显著提高所制备杂化物的抗癌活性，使得该杂化物能够显著抑制癌细胞的生长。

作为优选，R选自C6-7芳基、C3-9脂肪烃基或含杂原子的C3-9脂肪烃基，且一个或多个氢原子任选被卤素原子取代。

进一步优选地，R选自

根据本发明实施例的第二方面，提供上述的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、同位素标记物、溶剂化物、多晶型物或前药的制备方法，合成路线如下：

所述制备方法包括：

大黄酸1在催化剂、极性非质子溶剂存在下与草酰氯发生氯化反应，得到中间体2；

中间体2在缚酸剂、极性非质子溶剂存在下与哌嗪发生N-酰化反应，得到中间体3；

中间体3在缚酸剂、极性非质子溶剂存在下与二硫化碳、卤代烃R-X发生加成反应，得到化合物4，即式(I)所示的化合物；

其中，R-X中R的定义如上所述；X为卤素原子。

作为优选，所述催化剂包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺，优选为N,N-二甲基甲酰胺；