[发明专利]一种稠环化合物及其药物组合物和用途

说明书

本发明提供了一种稠环化合物及其药物组合物和用途，涉及医药技术领域。该稠环化合物为式I所示的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐。本发明化合物对SOS1活性具有明显的抑制作用，可用作SOS1::KRAS抑制剂，且具有良好的代谢稳定性，具有广阔的抗恶性肿瘤疾病的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种稠环化合物及其药物组合物和用途。

背景技术

RAS蛋白是由RAS基因表达的产物，指一类紧密相关的，由189个氨基酸组成的单体球蛋白，其分子量为21KDa。RAS家族中，KRAS(Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)最为常见。KRAS蛋白是由KRAS基因编码的一种小GTP酶，是细胞生存和生长的重要调节蛋白，一旦KRAS被激活后，可以激活多条信号通路，促进细胞的生存、增殖和细胞因子的释放。KRAS与GTP结合呈激活状态，之后GTP被KRAS蛋白裂解为GDP，KRAS再与GDP结合呈关闭状态。KRAS在失活与激活状态的转换受到两种因子的调节。一个是鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF，如SOS1)，可催化KRAS与GTP的结合，促进KRAS的激活。另一个是GTP酶激活蛋白(GAP)，可使与KRAS结合的GTP水解成为GDP，进而抑制KRAS的活性。

人类有两种SOS同源体hSOS1和hSOS2，尽管SOS1和SOS2在结构和序列上高度相似，但它们各自的生物功能存在一定差异。研究表明，SOS1在果蝇、鼠及人类中均有表达，hSOS1和果蝇SOS的氨基酸序列有30％的同源性，hSOS1和鼠SOS1有65％的同源性，hSOS1和hSOS2有70％的同源性。SOS1是Ras和Rac的鸟嘌呤核苷酸交换因子，可通过调节GDP/GTP交换，在Ras及Rac信号通路中发挥重要的作用。

KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30％的肿瘤都存在KRAS突变，包括90％的胰腺癌，50％的结肠癌和25％的肺癌。最常发生基因突变的位点是第12、13和61位密码子，其中以12位密码子的突变最为常见，如G12C。KRAS突变状态不受上游EGFR基因的影响，只有野生型KRAS基因受到上游EGFR基因的影响，因此具有突变型KRAS基因患者对EGFR靶向药物的治疗无效。

针对KRAS G12C突变，已经有多个药物进入临床研究阶段，如AMG510、MRTX-849和ARS-3248。但是，其它KRAS基因突变导致的肿瘤疾病仍然没有适合的治疗方法，其中包括KRAS-G12D和KRAS-G12V，它们占所有KRAS驱动型癌症的一半。对SOS1的选择性抑制提供了一种可能的治疗方案：SOS1抑制剂通过与SOS1结合来抑制KRAS的激活，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。临床前研究数据表明(AACR；Mol Cancer Ther 2019；18(12Suppl):Abstract PL06-01)，泛KRAS抑制剂可以抑制多种G12和G13 KRAS基因突变型肿瘤的生长。目前已经报道了一些SOS1抑制剂(例如，见WO2018115380)，但本领域仍然亟需新的SOS1抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性质的SOS1抑制剂。

发明内容

本发明的目是提供一种作为SOS1抑制剂的稠环化合物及其组合物和用途，能够有效抑制SOS1::KRAS相互作用。

为解决上述技术问题，本发明提供了：

式I所示的化合物、或其互变异构体、或其内消旋体、或其外消旋体、或其对映异构体、或其非对映异构体、或其混合物形式、或其药学上可接受的水合物、或其药学上可接受的溶剂化物、或其晶型、或其同位素、或其代谢产物、或其前药、或其盐：

其中，

环A选自3～12元环烷基、3～12元杂环基、5～14元芳基、5～14元杂芳基；