[发明专利]α-鼠胆酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种α‑鼠胆酸的制备方法，涉及药物合成技术领域；本发明的制备方法以3α‑乙酰氧基‑6α,7α‑环氧基‑5β‑胆烷酸甲酯为原料，经立体选择性6,7‑环氧开环，水解得到α‑鼠胆酸。本发明通过上述合成路线制备得到α‑鼠胆酸，产率和光学纯度高，具有产业化前景。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种α-鼠胆酸的制备方法。

背景技术

鼠胆酸(Muricholic acid，MCA)是重要的胆汁酸，主要存在三种不同的构型，分别为α-鼠胆酸(α-Muricholic acid)、β-鼠胆酸(β-Muricholic acid)、ω-鼠胆酸(ω-Muricholic acid)，其结构如下所示：

人体内主要合成胆酸和鹅去氧胆酸，但在小鼠体内则合成胆酸和β-鼠胆酸。

有研究表明(American Journal of Physiology-Gastrointestinal and LiverPhysiology,2003,285(3):G494-G502)，在给小鼠喂食含有α-鼠胆酸和β-鼠胆酸的饲料后，小鼠体内的胆固醇吸收显著下降，表明α-鼠胆酸和β-鼠胆酸是潜在的降胆固醇药物。

近来的报道称(Ecotoxicology and Environmental Safety,2021,220:112345)，α-鼠胆酸和牛磺-α-鼠胆酸(Tauro-α-muricholic acid,T-α-MCA)具有通过调节肠道菌群来减少三丁基锡所导致的刺激作用。而三丁基锡是一种潜在的环境污染物，具有多种工业用途，曾广泛应用于船舶的防污涂层。

此外，也有文章表明(PLoS ONE,2013,8(9):e73653-e73653)，在体外实验中，三种鼠胆酸均能够抑制艰难梭菌孢子的萌发和生长，具有一定的抗菌活性。

综上，α-鼠胆酸具有较好的应用前景，但目前制备α-鼠胆酸的方法还存在以下缺陷：1)主要通过从老鼠胆汁中提取获得，提取过程较为繁琐，由于三个异构体性质极其相近，目前尚没有较好的方法以分离提取获得高纯度α-鼠胆酸，因而不适合进行大量制备；2)人工合成则主要通过以鹅去氧胆酸或猪胆酸为原料，经过一系列的转化得到，反应步骤长，反应条件复杂，产率和光学纯度低，同样不适合制备开发。因此，发现一种新的合成方法来大量制备α-鼠胆酸，以解决其进一步的开发是迫切需要的。

发明内容

为克服现有的技术缺陷，本发明的目的在于提供一种α-鼠胆酸的制备方法，以3α-乙酰氧基-6α，7α-环氧基-5β-胆烷酸甲酯为原料，经立体选择性开环和水解两步反应合成α-鼠胆酸，合成路线短，条件温和，收率高，适合于大量制备，解决了现有技术中存在的α-鼠胆酸合成工艺复杂、产率较低的技术问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明提供了一种α-鼠胆酸的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

步骤a：以3α-乙酰氧基-6α,7α-环氧基-5β-胆烷酸甲酯为原料，经立体选择性6,7-环氧开环，得到化合物B；

步骤b：化合物B水解得到α-鼠胆酸；

该制备方法的反应路线如下所示：

进一步地，所述步骤a包括：将化合物A溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，加入醚合三氟化硼，室温反应，得到化合物B。

优选地，所述化合物A和醚合三氟化硼的摩尔比为1：(1-10)。

进一步地，所述步骤a还包括提纯：室温反应结束后，将反应液加入至3-15倍体积的水中，搅拌至固体析出，过滤，滤饼用乙酸乙酯溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥后浓缩溶剂，得到化合物B。