[发明专利]一类Terpestacin衍生物及其制备方法和在制备低氧因子抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一类Terpestacin衍生物及其制备方法和在制备低氧因子抑制剂中的应用。TerpestacinO¹⁷‑CH₂CO‑NHCHRCO₂Me衍生物，其特征结构式如式(I)所示：其中R为H,CH₃,CH(CH₃)₂,CH₃CHCH₂CH₃,CH₂CH(CH₃)₂,CH₂CH₂SCH₃,CH₂OH,CHCH₂OH,CH₂Ph,CH₂‑3‑indolyl,CH₂Ph‑4‑OH,CH₂‑4‑imidazolyl,CH₂CH₂CO₂Me,CH₂CH₂CONH₂,CH₂CO₂Me,CH₂CONH₂,CH₂CH₂CH₂。本发明公开了一类具有抑制癌细胞中低氧因子表达量的TerpestacinO¹⁷‑CH₂CO‑NHCHRCO₂Me衍生物，另外公开了它的制备方法，该制备方法工艺简单，来源稳定可靠。本发明的TerpestacinO¹⁷‑CH₂CO‑NHCHRCO₂Me衍生物具有较好的抑制低氧因子活性，有望用于研发制备一类具有潜在抗癌活性的候选药物，发展潜力具大。。

技术领域：

本发明属于化工医药制备领域，具体涉及一类TerpestacinO¹⁷-CH₂CO-NHCHRCO₂Me衍生物及其制备方法和其作为低氧因子(HIF-1α)抑制剂在抑制癌细胞生长中的应用。

背景技术：

肿瘤的快速生长与增殖，容易引起肿瘤组织微环境缺氧，此时低氧诱导因子(HIF-1)被激活并持续高表达，以调节肿瘤细胞对低氧环境的快速适应并促使肿瘤细胞继续高速增殖。HIF-1是一类异源蛋白二聚体，主要由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成，其中HIF-1α为其低氧条件下的活性亚基。常氧条件下，HIF-1α可通过泛素-蛋白酶体途径降解，但在缺氧条件下,该路径受阻,HIF-lα得以稳定表达，这时它的稳定性受信号分子活性氧ROS(reactive oxygen species)水平的调控。研究表明若下调ROS水平将干扰HIF-1α的聚集，进而抑制其下游信号通路。HIF-lα能调控下游基因超过70种,且大多与肿瘤的发生发展密切相关，其中一条主要且极其重要的通路为HIF-1α对VEGF的表达调控，它可以促进VEGF转录,增加VEGF mRNA稳定性,上调VEGF表达，因此调控HIF-1α的表达就有可能抑制肿瘤的生长。正是因为氧气在细胞功能中的重要调节作用，2019年诺贝尔生理或医学奖授予了来自美英的三位科学家William G.Kaelin Jr，Sir Peter J.Ratcliffe和Gregg L.Semenza，表彰他们“发现了细胞如何感知和适应氧气的可用性”。他们揭示了HIF-1α在常氧与低氧条件下的工作机制，以及在癌症发生发展中重要的调节功能，这些工作为我们通过调控HIF-1α通路来治疗癌症提供了可靠的依据。与直接作用VEGF或VEGFR相比，介导HIF-1α蛋白的表达有利于同时调控多条癌症信号通路，也有利于避免肿瘤耐药性的产生，因此调控HI F-1α信号通路抑制肿瘤生长具有较大优势。干预HIF信号通路的特殊靶点、复合物或者基因类型是一条常用的抗肿瘤策略，目前HIF-1α抑制剂的开发已引发广泛关注，少数分子也处在临床前或临床实验(I、II期)研究。因此开发制备此蛋白抑制剂具有重要的意义与发展前景。

发明内容：