[发明专利]一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用，涉及医药材料技术领域。所述前体化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构。本发明提供的化合物具有邻硝基二硫代苄酯结构，硝基对位通过连接片段及希夫碱结构偶联药物分子阿霉素，且阿霉素能络合游离铜离子。该化合物在酸性pH条件下，希夫碱结构断裂释放药物分子阿霉素，在光照条件下邻硝基二硫代苄酯断裂释放二乙基二硫代氨基甲酸盐，所释放的二乙基二硫代氨基甲酸盐对铜离子的络合能力强于阿霉素，能有效抢夺阿霉素所络合的铜离子，同时生成药物分子阿霉素Dox和金属药物CuET。

技术领域

本发明涉及医药材料技术领域，具体涉及一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤对人类健康极具威胁。通过药物前体分子在一定条件下响应性释放药物活性分子，是提高药物抗肿瘤作用效率和保证安全性的有效途径。基于此，研究者们开发了对独特的外源条件或肿瘤微环境特征具有响应性的分子或材料，利用药物前体分子或纳米材料在不同光、声、热、力、磁、酸碱度、氧化还原物质和酶等刺激下，化学结构、溶解度、稳定性、电荷分布、尺寸大小等性质的变化，实现药物或活性分子的控制释放。另外，通过结构设计和有机组装，以纳米材料为载体的药物靶向递送也能进一步提高可控释放体系的时间、位置和浓度的精准度。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术中的问题，提供一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用。该前体化合物具有邻硝基二硫代苄酯结构，硝基对位通过连接片段及希夫碱结构偶联药物分子阿霉素，且阿霉素能络合游离铜离子。该化合物在酸性pH条件下，希夫碱结构断裂释放药物分子阿霉素，在光照条件下邻硝基二硫代苄酯断裂释放二乙基二硫代氨基甲酸盐，所释放的二乙基二硫代氨基甲酸盐对铜离子的络合能力强于阿霉素，能有效抢夺阿霉素所络合的铜离子，同时生成药物分子阿霉素Dox和金属药物CuET。在内源性酸性pH和外源性光照条件下，所生成的两种药物分子在均能有效产生杀死癌细胞，具有有效的癌症协同治疗效果，制备过程简单，易操作，在癌症治疗领域有广泛应用前景。

本发明第一个目的是提供一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物，所述前体化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构，

其中，式(Ⅰ)中，n＝2～12。

优选的，所述前体化合物具有光响应性和/或酸性pH响应性。

优选的，所述前体化合物能与铜离子发生络合作用，且与铜离子络合后发生荧光猝灭。

本发明第二个目的是提供一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法，包括以下步骤：

S1、在氮气保护条件下，将式(Ⅳ)化合物和对甲酰基苯甲酸溶于无水四氢呋喃，在4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺存在条件下，搅拌反应，过滤并除去溶剂后得到粗产物一，进行柱分离后得到式(Ⅲ)中间产物；

S2、在无氧条件下，将式(Ⅲ)中间产物和DTC前体化合物溶于四氢呋喃，在碘化亚铜和五甲基二亚乙基三胺的催化条件下，搅拌反应，除去溶剂后得到粗产物二，进行柱分离后得到式(Ⅱ)中间产物；

S3、将阿霉素盐酸盐溶于二甲亚砜并以三乙胺中和，再加入式(Ⅱ)中间产物的二甲亚砜溶液，避光搅拌反应，萃取并除去溶剂得到粗产物三，乙腈洗涤并干燥，即得式(Ⅰ)药物前体化合物；

所述式(Ⅱ)结构为：

所述式(Ⅲ)结构为：

所述式(Ⅳ)结构为：

其中，式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)中，n＝2～12；

所述DTC前体化合物结构式为：