[发明专利]一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物，其特征在于，所述前体化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构，

其中，式(Ⅰ)中，n＝2～12。

2.根据权利要求1所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物，其特征在于，所述前体化合物具有光响应性和/或酸性pH响应性。

3.根据权利要求1所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物，其特征在于，所述前体化合物能与铜离子发生络合作用，且与铜离子络合后发生荧光猝灭。

4.一种权利要求1所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、在氮气保护条件下，将式(Ⅳ)化合物和对甲酰基苯甲酸溶于无水四氢呋喃，在4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺存在条件下，搅拌反应，过滤并除去溶剂后得到粗产物一，进行柱分离后得到式(Ⅲ)中间产物；

S2、在无氧条件下，将式(Ⅲ)中间产物和DTC前体化合物溶于四氢呋喃，在碘化亚铜和五甲基二亚乙基三胺的催化条件下，搅拌反应，除去溶剂后得到粗产物二，进行柱分离后得到式(Ⅱ)中间产物；

S3、将阿霉素盐酸盐溶于二甲亚砜并以三乙胺中和，再加入式(Ⅱ)中间产物的二甲亚砜溶液，避光搅拌反应，萃取并除去溶剂得到粗产物三，乙腈洗涤并干燥，即得式(Ⅰ)药物前体化合物；

所述式(Ⅱ)结构为：

所述式(Ⅲ)结构为：

所述式(Ⅳ)结构为：

其中，式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)中，n＝2～12；

所述DTC前体化合物结构为：

5.根据权利要求4所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法，其特征在于，S1中，所述式(Ⅳ)化合物和对甲酰基苯甲酸摩尔比为1:1.1～2；4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为0.015:1.5；

所述搅拌的温度为25～35℃，反应的时间为12～24h；所述柱分离过程中，流动相为石油醚和乙酸乙酯的混合物，体积比为20:1。

6.根据权利要求4所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法，其特征在于，S2中，所述的无氧条件为向体系中鼓入氮气两次，每次鼓气时间≥30min。

7.根据权利要求6所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法，其特征在于，所述DTC前体化合物和式(Ⅲ)中间产物的摩尔比为1:1.1～1.5，催化剂碘化亚铜和五甲基二亚乙基三胺的质量比为1:1。

8.根据权利要求6所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法，其特征在于，S2中，反应温度为20～30℃，反应时间为24h；所述柱分离过程中，以石油醚：乙酸乙酯体积比从5:1至2:1为流动相梯度洗脱进行柱分离。

9.根据权利要求4所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法，其特征在于，S3中，所述阿霉素盐酸盐、三乙胺和式(Ⅱ)中间产物的摩尔比为1:1.2:0.8～1；所述搅拌反应的温度为20～30℃；所述提纯过程中，向固体粗产物中加入5mL乙腈。

10.一种权利要求1所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物在制备抗癌药物中的应用。