[发明专利]一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物及其制备方法和应用有效

专利信息
申请号: 202210415670.4 申请日: 2022-04-20
公开(公告)号: CN114644665B 公开(公告)日: 2023-05-12
发明(设计)人: 黎晓;易颂果;沈文杰;陶庆忠;冯福德 申请(专利权)人: 湖南工程学院
主分类号: C07H15/26 分类号: C07H15/26;C07H1/00;A61P35/00
代理公司: 西安铭泽知识产权代理事务所(普通合伙) 61223 代理人: 梁静
地址: 411104 湖*** 国省代码: 湖南;43
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摘要:
搜索关键词: 一种 ph 双重 响应 药物 化合物 及其 制备 方法 应用
【权利要求书】:

1.一种光/pH双重响应偶联药物前体化合物,其特征在于,所述前体化合物具有如式(Ⅰ)所示的结构,

其中,式(Ⅰ)中,n=2~12。

2.根据权利要求1所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物,其特征在于,所述前体化合物具有光响应性和/或酸性pH响应性。

3.根据权利要求1所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物,其特征在于,所述前体化合物能与铜离子发生络合作用,且与铜离子络合后发生荧光猝灭。

4.一种权利要求1所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:

S1、在氮气保护条件下,将式(Ⅳ)化合物和对甲酰基苯甲酸溶于无水四氢呋喃,在4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺存在条件下,搅拌反应,过滤并除去溶剂后得到粗产物一,进行柱分离后得到式(Ⅲ)中间产物;

S2、在无氧条件下,将式(Ⅲ)中间产物和DTC前体化合物溶于四氢呋喃,在碘化亚铜和五甲基二亚乙基三胺的催化条件下,搅拌反应,除去溶剂后得到粗产物二,进行柱分离后得到式(Ⅱ)中间产物;

S3、将阿霉素盐酸盐溶于二甲亚砜并以三乙胺中和,再加入式(Ⅱ)中间产物的二甲亚砜溶液,避光搅拌反应,萃取并除去溶剂得到粗产物三,乙腈洗涤并干燥,即得式(Ⅰ)药物前体化合物;

所述式(Ⅱ)结构为:

所述式(Ⅲ)结构为:

所述式(Ⅳ)结构为:

其中,式(Ⅱ)、式(Ⅲ)、式(Ⅳ)中,n=2~12;

所述DTC前体化合物结构为:

5.根据权利要求4所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法,其特征在于,S1中,所述式(Ⅳ)化合物和对甲酰基苯甲酸摩尔比为1:1.1~2;4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为0.015:1.5;

所述搅拌的温度为25~35℃,反应的时间为12~24h;所述柱分离过程中,流动相为石油醚和乙酸乙酯的混合物,体积比为20:1。

6.根据权利要求4所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法,其特征在于,S2中,所述的无氧条件为向体系中鼓入氮气两次,每次鼓气时间≥30min。

7.根据权利要求6所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法,其特征在于,所述DTC前体化合物和式(Ⅲ)中间产物的摩尔比为1:1.1~1.5,催化剂碘化亚铜和五甲基二亚乙基三胺的质量比为1:1。

8.根据权利要求6所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法,其特征在于,S2中,反应温度为20~30℃,反应时间为24h;所述柱分离过程中,以石油醚:乙酸乙酯体积比从5:1至2:1为流动相梯度洗脱进行柱分离。

9.根据权利要求4所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物的制备方法,其特征在于,S3中,所述阿霉素盐酸盐、三乙胺和式(Ⅱ)中间产物的摩尔比为1:1.2:0.8~1;所述搅拌反应的温度为20~30℃;所述提纯过程中,向固体粗产物中加入5mL乙腈。

10.一种权利要求1所述的光/pH双重响应偶联药物前体化合物在制备抗癌药物中的应用。

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