[发明专利]一种高生物利用度的伊曲康唑胶囊剂

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种高生物利用度的伊曲康唑胶囊剂。该胶囊剂是将伊曲康唑、共聚维酮和结晶抑制剂用热熔挤出机在140‑155℃加热熔融挤出，再将挤出物粉碎后与填充剂、崩解剂、助流剂和润滑剂混合并充填胶囊壳而成。该胶囊剂中脂溶性主药伊曲康唑溶出快速，药物生物利用度提高，个体差异减小，稳定性和工艺重现性均较好，适合于规模化生产。

技术领域

本发明属于西药制剂技术领域，具体而言，涉及一种高生物利用度的伊曲康唑固体分散体及其胶囊剂。

背景技术

伊曲康唑(Itraconazole)为新一代三氮唑类衍生物抗真菌药，其作用原理是能够破坏真菌细胞膜的重要组成部分——麦角甾醇的合成。伊曲康唑为广谱抗真菌药物，对类球孢子菌病、着色真菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病等深部真菌所引起的系统感染，以及对手足体癣、真菌性角膜炎、花斑糠疹、外阴阴道念珠菌病等浅表真菌所引起的系统感染具有良好的治疗效果。其结构式为：

伊曲康唑为BCS二类弱碱性难溶药物，pKa为3.70，具有强亲脂性，极难溶于水，生物利用度低。其溶解度具有pH依赖性，在中性pH条件下其水溶液的饱和溶解度约为1ng/ml；在pH＝1的盐酸溶液中，饱和溶解度约为5μg/ml。由于伊曲康唑的难溶性，导致其在胃肠道中的溶出速率很小，口服绝对生物利用度低，约为55％左右，限制了伊曲康唑药效的发挥。为改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，提高伊曲康唑口服生物利用度，现有技术中已进行了诸多的研究。

伊曲康唑的原研胶囊制剂由比利时杨森制药公司生产。1992年9月，获美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，次年在我国获准进口。是内装微丸的胶囊(美国专利：US5633015)，其工艺过程为在流化床造粒机内，将药物和羟丙甲纤维素以二氯甲烷和无水乙醇为溶液(1.5:l)在流化床内喷雾至600～700μm粒径的蔗糖丸芯表面，真空干燥后，用聚乙二醇20000、二氯甲烷溶液包衣，制得微丸后装入胶囊。工艺中多次用到二氯甲烷，不利于车间安全生产和工人的劳动保护。流化床设备要求高，需要防爆，工艺过程复杂。蔗糖丸芯的使用，对高血糖患者不适用。

专利CN106619521B公开了一种伊曲康唑肠溶性固体分散体及其制备方法，所述固体分散体由作为活性成分的伊曲康唑、肠溶性高分子载体和表面活性剂通过热熔挤出技术制备而成。该专利中的伊曲康唑在胃液中不溶出，从而有效抑制药物在到达肠道之前的重结晶。然而伊曲康唑在肠液的pH环境中下溶解度很低，即便保持无定型状态，溶解度依然有限，导致溶出度低。因此该药物在人体中的生物利用度并不理想。另外，表面活性剂存在，对胃肠道的刺激较大。

专利CN110898015A公开了一种伊曲康唑制剂的制备方法，包括以下具体步骤：将伊曲康唑溶于醇性溶剂中，将环糊精与水配成溶液，然后将伊曲康唑溶液倒入环糊精水溶液中，形成环糊精包合伊曲康唑的包合物，作为粘合剂；将填充剂和崩解剂充分混匀，加入所述粘合剂经湿法制粒得到颗粒。虽然该制备方法能有效提高伊曲康唑的溶解度和溶出度，然而有报道指出，环糊精主要经过肾脏消除，所以对于严重肾功能障碍的患者，其消除时间会大幅延长，可能导致蓄积中毒。另外，制粒过程使用了有机溶剂，不利于劳动保护。

专利CN103622918B公开了一种伊曲康唑微丸及其制备方法，通过在微丸丸芯表面处依次包覆伊曲康唑含药层及隔离保护层制得；所述伊曲康唑含药层由伊曲康唑、固体分散体、粘合剂、抗黏剂、有机溶剂制得。虽然该技术制备的伊曲康唑微丸可实现迅速溶出，然而制剂中表面活性剂用量大，且用到有机试剂二氯甲烷，胃肠道刺激明显，不利于劳动保护且工艺过程复杂。

伊曲康唑在胃液中溶出快，从而使其在胃中形成热力学不稳定的过饱和溶液。关于伊曲康唑固体分散体形式的胶囊制剂，现已报道的技术中，由于不能避免药物向肠道转运过程以及肠道环境下过饱和溶液重结晶量大的问题，因此造成伊曲康唑的实际生物利用度并不理想。另外溶剂法制备固体分散体，存在残留溶剂问题，长期储存后容易导致制剂的杂质升高。

发明内容