[发明专利]四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备方法和药物用途

说明书

本发明公开了一种四氢噻吩并吡啶氘代衍生物及其制备方法和药物用途。该衍生物可用于制备预防或治疗血栓相关疾病药物。该衍生物可平衡优化药物的安全性与有效性，避免噻吩并吡啶衍生物在胃肠道过快水解，在不增加患者出血风险的前提下达到更优的治疗效果。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及光学活性的氘代四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途，尤其涉及(S)-5-(1-(2-氯苯基)-2-(甲氧基-d3)-2-羰基乙基)-4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-2-基衍生物在预防或治疗血栓和栓塞相关疾病药物中的用途。

背景技术

噻吩并吡啶类药物是典型的P2Y₁₂受体拮抗剂。原形药物自身不具备活性，在体内先经CYP450酶氧化为中间产物2-氧代谢物，而后2-氧代谢物再经CYP450酶代谢为有药理活性的活性代谢物，活性代谢物与P2Y₁₂受体通过二硫键共价结合从而发挥药效。受参与噻吩并吡啶类药物代谢的CYP450酶各亚型遗传多态性的影响，使得这类药物个体差异大，有效性备受关注。目前市场上流通的噻吩并吡啶类药物有第二代的氯吡格雷和第三代的普拉格雷。

氯吡格雷(Clopidogrel)是目前世界范围内应用最广泛的血小板聚集抑制剂。氯吡格雷在噻吩并吡啶母核的7-位引入了(S)-甲酸甲酯取代基大大提高了安全性，使得氯吡格雷成为目前安全性最好的噻吩并吡啶类药物。然而在实际应用中氯吡格雷仍面临两个问题：其一，活性代谢物转化率低，约有85％的药物原形会因7-位酯基被酯酶代谢为氯吡格雷酸及其代谢衍生物而失去活性；其二，个体差异大，不同患者CYP450酶表达的差异，会造成依赖CYP450酶代谢起效的氯吡格雷在临床治疗效果上产生较大的个体差异，也是造成所谓的“氯吡格雷抵抗”现象的一个主要因素(Circulation，2004，109:166)。

普拉格雷(Prasugrel)是第三代噻吩并吡啶类药物，2009年FDA获准上市。普拉格雷在噻吩并吡啶母核的2-位引入乙酸酯的结构，使其可通过酯水解快速代谢出噻吩并吡啶类药物活化过程的中间产物2-氧代谢物，从而摆脱了活化途径中对CYP450酶的过度依赖、增加了活性代谢物转化率，提高了有效性。然而，普拉格雷在实际临床应用过程中存在着严重的毒副作用，致命性出血事件的发生频率高，且出血风险随着服药时间的延长而升高。由于出血风险的问题，FDA对于普拉格雷作出了黑框警告，不建议患有糖尿病、75岁以上和有心梗病史的患者服用普拉格雷。(抗血小板药物的研究进展[J].中国心血管病研究,2013,(1):59-61.)

对比临床用量普拉格雷(首日剂量20mg)与氯吡格雷(首日剂量300mg)活性代谢物的峰浓度，普拉格雷活性代谢物峰浓度约是氯吡格雷活性代谢物的5倍，普拉格雷的活性代谢物平均达峰时间是氯吡格雷的1/2(DOI:10.1002/cpdd.259)。过高的峰浓度超过了机体对抗凝的耐受性，导致体内出血-凝血平衡被破坏，过强的抗凝药效体现为副作用，是普拉格雷出血风险高的潜在原因。单纯降低给药剂量会导致活性代谢物浓度过低，抗血小板药效持续时间不足；解决致命性严重出血风险应从降低活性代谢物峰浓度、延缓达峰时间入手。

羧酸酯酶(carboxylesterases，CESs)与多种药物、前体药物、环境毒物及致癌物的解毒和代谢有关，能有效催化羧酸酯类、氨酯类、酰胺类、硫酯类等外源性物质的水解。人体内CESs主要有CES1和CES2，两者在组织分布及底物特异性方面存在着较大的差异。CES1主要分布于肝脏和肺部，能催化小醇基和大酰基酯底物的水解，CES1有着较大的活性口袋(active pocket)，对催化大醇基、大酰基酯水解也有一定活性；CES2主要分布于胃肠道和肾脏，主要催化大醇基、小酰基酯底物(如伊立替康)的水解，不能催化小醇基、大酰基酯的水解。

普拉格雷2-位的乙酸酯结构在体内主要是由胃肠道中的CES2代谢为2-氧代谢物的，水解后会快速释放出2-氧代谢物并迅速被吸收。2-氧代谢物在体内可迅速地转化为活性代谢物，从而引起活性代谢物峰浓度的升高。

发明内容