[发明专利]N-杂尼罗红鎓盐类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一类N‑杂尼罗红鎓盐类化合物及其制备方法和应用。具有式Ⅰ所示结构。本发明提供的N‑杂尼罗红鎓盐类化合物在低浓度即可快速定位于线粒体，实时、长期的追踪活细胞中的线粒体，对线粒体的染色不受线粒体膜电位的影响。该N‑杂尼罗红鎓盐类化合物在红光LED灯照射下能够产生超氧阴离子，具有较强的杀死肿瘤细胞作用，在线粒体荧光成像和光动力治疗中具有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一类N-杂尼罗红鎓盐类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

线粒体是大多数真核细胞的一种半自主的细胞器，执行多种细胞内功能，包含能量供应、信号转导、钙稳态(calciumhomeostasis)、细胞分化等。线粒体代谢对于肿瘤的发生和肿瘤生长至关重要，线粒体代谢的改变可以使线粒体活性氧(ROS)的产生增加并改变细胞氧化还原状态，从而改变基因表达并刺激癌细胞增殖，增加肿瘤细胞的可塑性并通过多种机制应对恶劣的环境条件。线粒体对于固有细胞凋亡的调控和多种形式的非凋亡细胞死亡(调节性坏死)过程中起着关键作用，因此靶向线粒体代谢和线粒体是一项有效的治疗策略,已有大量的实验表明,靶向线粒体可以有效提高抗肿瘤效果，并可能克服肿瘤耐药性。

光动力治疗是一种很有前景的无创局部疗法，是适当波长光激发光敏剂通过Ⅰ型(电子转移)或Ⅱ型(能量转移)的光化学机制产生高毒性活性氧(ROS)。ROS攻击各种生物分子，包含DNA，蛋白，脂质等，导致细胞凋亡或细胞坏死进一步达到疾病的治疗。提高光敏剂的亚细胞器靶向性是提高光动力疗效的有效方法之一，由于线粒体易受过量ROS的影响，已经设计并证明了许多光敏剂通过线粒体靶向改善光动力治疗(PDT)。然而，线粒体电位随着线粒体状态变化很大，可能会对光敏剂的静电相互作用和线粒体的靶向能力产生不利影响，尤其在光敏剂作用下线粒体膜电位会降低丧失，可能导致光敏剂从线粒体泄漏出来。这限制了光敏剂在线粒体中的滞留时间并极大的影响治疗效果。因此，有必要开发线粒体靶向稳定性更高的光敏剂。

鉴于此，本发明开发设计了具有线粒体靶向稳定性的N-杂尼罗红鎓盐类化合物光敏剂，对线粒体的荧光标记，癌症的光动力治疗具有重大价值。

发明内容

针对以上问题，本发明提供了一类线粒体靶向和光动力治疗的N-杂尼罗红鎓盐类化合物及其制备方法和应用，具有靶向线粒体进行体内外荧光成像诊断、发挥光动力治疗效果的生物医药用途，特别是体内外肿瘤细胞和组织的荧光成像诊断和/或治疗。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

通式(I)所示N-杂尼罗红鎓盐类化合物：

通式I

其中，n＝7-13。

优选地，所述N-杂尼罗红鎓盐类化合物结构式如下：

本申请中，代号及其代表的化合物名称为NRNC-8：4-辛基-9-(二乙基氨基)-5-氧代-5H-吡啶并[3,2-a]吩噁嗪-4-碘化鎓；

代号及其代表的化合物名称为NRNC-10：9-(二乙氨基)-4-癸烷基-5-氧代-5H-吡啶并[3,2-a]吩噁嗪-4-碘化鎓；

代号及其代表的化合物名称为NRNC-12、9-(二乙氨基)-4-十二烷基-5-氧代-5H-吡啶并[3,2-a]吩噁嗪-4-碘化鎓。

本发明的另一个目的是提供了一种N-杂尼罗红鎓盐类化合物的制备方法，包含：

步骤1)：将5-二乙氨基-2-亚硝基苯酚盐酸盐与8-羟基喹啉加入DMF或乙酸或甲苯中加热至90～120℃反应5～24h，得到9-(二乙氨基)-5H-吡啶并[3,2-a]吩噁嗪-5-酮；