[发明专利]一种拉诺康唑的制备方法

说明书

本发明涉及一种拉诺康唑的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的反应不稳定和收率低的问题。提供一种拉诺康唑的制备方法，以2‑氯扁桃酸为原料先经过酯化反应和氯代反应合成中间体式Ⅱ化合物，还包括在硼氢化物存在下，使式Ⅱ化合物进行还原反应，得到式Ⅲ化合物；在敷酸剂存在下，使式Ⅲ化合物与甲磺酰氯进行反应得到式Ⅳ化合物；在有机溶剂和水的混合液中加入1‑咪唑基乙腈、二碳化碳和相转移催化剂，加入强碱性的钾盐进行反应得到反应液，向反应液中加入弱碱性的缓冲体系，再加入中间体式Ⅳ化合物进行环合反应，结束后浓缩除去溶剂，重结晶，得到相应的产物拉诺康唑。本发明具有反应温和稳定和收率高的效果。

技术领域

本发明涉及一种拉诺康唑的制备方法，属于药物合成技术领域。

背景技术

拉诺康唑(lanoconazole，1)是日本Tsumura株式会社开发，1994年首先在日本上市的新型、强效咪唑类抗真菌药物，其商品名为

拉诺康唑作为新一代抗真菌药物，其作用机制同其他咪唑类药物，主要通过抑制14-甲基羊毛甾醇的脱14-甲基阶段，达到抑制真菌细胞麦角固醇合成的目的，从而具有抗真菌作用。在临床上，对于广泛致病真菌：包括酵母菌、皮肤真菌、真菌、二形真菌、曲霉菌属、青霉菌属和念珠菌属均具有很强的抗菌活性，尤其是对毛癣菌属特别有效。用于真菌感染疾患包括足癣、体癣、股癣、念珠菌病、花斑癣等皮肤真菌病的治疗,效果非常明显。

拉诺康唑是咪唑类中的新一代抗真菌药物，其临床疗效、副作用表现，均优于其他的抗真菌药物，有着明显的竞争优势，必将成为抗真菌药的畅销品种，具有较好的社会经济效益。

现有合成拉诺康唑的文献报道的合成路线经环合反应得到含Z和E异构体的混合物，都需要使用柱层析的方法，才能得到拉诺康唑(E-式构型)。如JP02275877、US4636519制得反应液浓缩物，通过柱层析，分离纯化，得到E异构体总收率20～28％，副产物Z异构体的占比为20～31％。又如中国专利(公开号：CN101701017A)提供的拉诺康唑的合成路线，通过合成关键中间体1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯，与1-咪唑基乙腈、二硫化碳和氢氧化钾反应得到的二硫醇盐环合反应得到Z/E异构体混合物，经柱层析分离纯化，制备最终产物拉诺康唑。该反应过程中形成中间体1-(2-氯苯基)-1,2-乙二醇二甲磺酸酯的化学性质太过活泼，在反应过程中极易发生水解，使后续的环合反应不易实现，也造成产物收率低及生成的杂质多等问题，且该反应在环合反应后同样无法实现Z/E构形的选择性，仍需通过柱层柱进行分离，存在难分离和不易操作等问题。

发明内容

本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种拉诺康唑的制备方法，解决了现有反应不稳定和收率低的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种拉诺康唑的制备方法，以2-氯扁桃酸为原料先经过酯化反应和氯代反应合成中间体式Ⅱ化合物，其特征在于，该方法还包括以下步骤：

A、在还原剂硼氢化物的存在下，使式Ⅱ化合物在水溶性有机溶剂中进行还原反应，得到中间体式Ⅲ化合物；

B、在敷酸剂存在下，在非水溶性溶剂中使式Ⅲ化合物与甲磺酰氯进行反应，得到中间体式Ⅳ化合物1-氯-1-(2-氯苯基)-2-乙二醇甲磺酸酯；

C、在有机溶剂和水的混合液中加入1-咪唑基乙腈、二碳化碳和相转移催化剂，加入强碱性的钾盐进行反应，得到含有式Ⅴ化合物的反应液，向反应液中加入弱碱性的缓冲体系，向所述反应液中加入中间体式Ⅳ化合物1-氯-1-(2-氯苯基)-2-乙二醇甲磺酸酯进行环合反应，反应结束后，浓缩除去溶剂，再加入良性溶剂进行重结晶，得到相应的产物式Ⅰ化合物拉诺康唑；