[发明专利]一种拉诺康唑的制备方法

权利要求书

1.一种拉诺康唑的制备方法，以2-氯扁桃酸为原料先经过酯化反应和氯代反应合成中间体式Ⅱ化合物，其特征在于，该方法还包括以下步骤：

A、在还原剂硼氢化物的存在下，使式Ⅱ化合物在水溶性有机溶剂中进行还原反应，得到中间体式Ⅲ化合物；

B、在敷酸剂存在下，在非水溶性溶剂中使式Ⅲ化合物与甲磺酰氯进行反应，得到中间体式Ⅳ化合物1-氯-1-(2-氯苯基)-2-乙二醇甲磺酸酯；

C、在有机溶剂和水的混合液中加入1-咪唑基乙腈、二碳化碳和相转移催化剂，加入强碱性的钾盐进行反应，得到含有式Ⅴ化合物的反应液，向反应液中加入弱碱性的缓冲体系，向所述反应液中加入中间体式Ⅳ化合物1-氯-1-(2-氯苯基)-2-乙二醇甲磺酸酯进行环合反应，反应结束后，浓缩除去溶剂，再加入良性溶剂进行重结晶，得到相应的产物式Ⅰ化合物拉诺康唑；

2.根据权利要求1所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，步骤B中所述敷酸剂选自三乙胺、二乙胺、吡啶和哌啶中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，步骤B中所述非水溶性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和甲苯中的一种或几种。

4.根据权利要求1或2或3所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，步骤B中所述反应的温度为10℃～20℃。

5.根据权利要求1所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，步骤C中所述弱碱性的缓冲体系选自磷酸氢二盐-磷酸二氢盐缓冲体系或碳酸盐-碳酸氢盐缓冲体系。

6.根据权利要求1所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，步骤C中所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、聚乙二醇400、聚乙二醇600、18-冠-6-醚、苄基三乙基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵和十四烷基三甲基氯化铵中的一种或几种。

7.根据权利要求1所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，步骤C中所述良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、2-丁酮和任一它们的水溶液中的一种或几种；步骤C中所述有机溶剂选自四氢呋喃、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种。

8.根据权利要求1或2或3或5或6或7所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，步骤C中所述环合反应的温度为10℃～40℃；所述强碱性的钾盐选自碳酸钾或氢氧化钾。

9.根据权利要求1或2或3或5或6或7所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，步骤A中所述硼氢化物选自硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂和硼氢化锌中的一种或几种；步骤A中所述水溶性有机溶剂选自C₁-C₃的醇溶剂或C₁-C₃醇溶剂的水溶液。

10.根据权利要求1或2或3或5或6或7所述拉诺康唑的制备方法，其特征在于，所述酯化反应和氯代反应通过以下方法得到：

在浓硫酸的作用下，将2-氯扁桃酸加入甲醇溶剂中进行酯化反应，得到中间体式Ⅵ化合物；

在碱性催化剂的作用下，将中间体式Ⅵ化合物与氯代试剂进行氯代反应，得到中间体式Ⅱ化合物；