[发明专利]一种合成那氟沙星中间体的方法

说明书

一种合成那氟沙星中间体的方法，其属于医药中间体的技术领域。该方法在还原制备那氟沙星中间体时引用一种新型自制10% Ni/C催化剂，催化活性高，价格低廉，反应条件温和，常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到95%以上。新型10% ‑Ni/C催化剂代替传统Pd金属催化剂，可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，新型催化剂历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。并且经过更改的反应后，中间产物不用分离纯化，生产流程大为简化，同时减少纯化使用的有机溶剂带来的环境污染，最终的产品纯度非常高。该方法具有产率大幅度提高，降低了成本，提高安全性，节省能源等诸多优点，符合绿色反应的现代化工生产要求。

技术领域

本发明涉及研发一种合成那氟沙星中间体的方法，其属于医药中间体技术领域。

背景技术

那氟沙星(Levetiracetam)，别名那地沙星，是一种灰白色结晶固体的化学品。那氟沙星是由日本大冢公司开发研制的第三代喹诺酮类抗菌药，1993年以1％软膏首次在日本上市用于治疗痤疮(俗称粉刺,是一种常见的毛囊、皮脂腺慢性炎症疾病，好发于青春期)，那氟沙星是一种新型的DNA拓扑异构酶抑制剂。对G+菌、G-菌、厌氧菌等都有效，而且对产生b-内酰胺酶的细菌与MRSA同样有效，对皮肤感染主要致病菌痤疮丙酸杆菌的最小抑菌浓度仅为0.78mg/ml。目前使用其1％软膏治疗痤疮和毛囊炎，疗效高，有效率高达81.3％，副作用小，3946例患者中只有56例出现副作用，比率为1.42％左右。

但是传统的工艺方法中存在一些问题，特别是在氢化还原脱溴时，反应使用金属催化剂Pd，受反应环境影响较大，催化活性降低，不能多次循环，需要投入大量Pd催化剂，反应时间长，温度高，选择性差，产率差，最后还产生重金属和有机大量溶剂等污染物，最终产物提纯困难；提高成本，给人和环境带了不可避免的灾害所以。因此流程中很多关键的步骤需要得到改进和优化。

发明内容

本发明的目是在加氢还原脱卤素时，引用一种新型10％Ni/C催化剂作为催化剂，对于新型10％Ni/C催化剂这样的复合材料催化剂，在常温常压的氢气氛围下可以将该步的反应产率提高到95％以上。新型10％Ni/C催化剂代替传统Pd金属催化剂，历经20次循环之后，催化剂活性并没有发生明显降低。可以避免Pd催化剂氧化，受反应环境影响催化活性降低，使用过量的Pd，减少了重金属和有机溶剂带来的环境污染、后处理的难度和操作危险等问题。优化这步反应，流程大为简化，生产成本得到降低，实验安全性大幅提高，并且符合绿色现代化生产要求。

本发明所采用的技术方案是：

一种高效合成那氟沙星中间体的的方法，那氟沙星中间体的结构式如下：

该方法包括如下步骤：

一种合成那氟沙星中间体的方法，其特征在于：该方法包括以下步骤：

在三口烧瓶里，依次加入稀盐酸、七水硫酸亚铁、硼酸和N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺，升温后缓慢向反应瓶中滴加巴豆醛，滴加完保温2-4h，降温至0～5℃，搅拌、过滤、淋洗，向滤液中滴加氢氧化钠至pH到6，再将反应降温至0～5℃，搅拌、过滤，得到8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉；

所述N-(2-溴-4,5-二氟苯基)乙酰胺与巴豆醛的摩尔比为1:1-1.2；

将8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉、乙醇、三乙胺加入三口烧瓶里，加入5％(8-溴-5,6-二氟-2-甲基喹啉重量的5％，不是摩尔比)的10％-Ni/C催化剂，通入H₂、搅拌，在室温常压条件下到不吸氢为止；过滤、浓缩，加入水和二氯甲烷，分层；浓缩二氯甲烷至无馏分，得到油状物5,6-二氟-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉；