[发明专利]一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体公开了其在制备预防或治疗阿尔茨海默症的药物中的应用。药理实验结果表明，其具有良好的BACE1抑制活性，其抑制效果均优于阳性药多奈哌齐，可以作为治疗阿尔茨海默症中的药物应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地，涉及一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease，AD)为中枢神经系统退行性疾病，常见表现为老年人的进行性认知功能和行为障碍，且发病率随着年龄的增长而上升。随着全球人口老龄化进程的发展，AD患者人数也呈现上升趋势；AD发病机制复杂，目前上市的药物仅能减缓疾病病程和缓解症状，却无法最终逆转病程治愈疾病。

造成AD患者大脑中特征性病理改变的主要成分β-淀粉样蛋白(β-Amyloidprotein,Aβ)，是一种神经毒性物质，能够导致神经元的损伤和死亡，被认为是AD发病机制中的关键环节。当β分泌酶-1(BACE1)与γ分泌酶共同作用切割淀粉样蛋白前体(APP)时，将会使APP降解从而导致Aβ增加并聚集形成淀粉样斑块，加速认知功能障碍，造成AD的发生或加重。

亚精胺生物碱类化合物是亚精胺上氨基或亚氨基上氢原子被不同官能团取代而生成的一系列衍生物，其广泛存在于植物的花粉、叶及果实中。

洋金花(Datura metel L)为茄科植物白花曼陀罗的干燥花，生物碱含量较为丰富。为了从洋金花中寻找高效低毒的生物活性成分，发明人从该植物中分离得到一类亚精胺生物碱类化合物，该类化合物具有显著的BACE1抑制活性，可作为治疗AD中的药物应用。

发明内容

针对现有技术所存在的不足，本发明提供了一种亚精胺生物碱类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种亚精胺生物碱类化合物，其是具有如下通式I和II所示的母核结构的化合物及其在药学上可接受的盐或化合物：

其中：

R选自氢、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、没食子酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、饱和的烃基、不饱和的烃基、取代的芳香环、不取代的芳香环、低聚糖、多聚糖、金属离子、有机酸酯基、硝基或卤素；

R₁和R₂分别选自氢、酯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、没食子酰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙胺基、二乙胺基、异丙氨基、二异丙氨基、饱和的烃基、不饱和的烃基、取代的芳香环、不取代的芳香环、低聚糖、多聚糖、金属离子、有机酸酯基、硝基或卤素。

具体地，在上述技术方案中，在通式I中，

R为时，命名为daturaspermidine C；

R为时，命名为daturaspermidine D；

R为H时，命名为daturaspermidine G。

具体地，在上述技术方案中，在通式II中，

R₁为且R₂为时，命名为daturaspermidine E；

R₁为H且R₂为时，命名为daturaspermidine F。

本发明另一方面还提供了上述具有通式I和II的母核结构的亚精胺生物碱类化合物的制备方法，包括以下步骤：