[发明专利]一株人源中和抗体或其抗原结合片段及其应用

说明书

本发明涉及一株人源中和抗体或其抗原结合片段及其应用，其包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包含氨基酸序列：(Ⅰ)分别如SEQ ID NO:1、2、3所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或(Ⅱ)分别如SEQ ID NO:11、12、13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或(Ⅲ)氨基酸序列分别如SEQ ID NO:21、22、23所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；所述轻链可变区包含氨基酸序列：(Ⅰ)分别如SEQ ID NO:4、5、6所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(Ⅱ)分别如SEQ ID NO:14、15、16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(Ⅲ)分别如SEQ IDNO:24、35、26所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。本发明的中和抗体YB9‑258、YB13‑292和YB13‑208能有效抑制SARS‑CoV‑2假病毒感染，对SARS‑CoV‑2真病毒也具有较好的中和活性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一株人源中和抗体或其抗原结合片段及其应用，更具体地，涉及一种与冠状病毒S蛋白结合的人源中和抗体或其抗原结合片段、多肽、多核苷酸、核酸构建体、表达载体、转化的细胞、药物组合物，以及它们在制备预防或治疗或检测或诊断新冠病毒感染的药物中的应用。

背景技术

冠状病毒病2019(COVID-19)由一种名为严重急性呼吸综合征的新型冠状病毒引起(SARS-CoV-2)，已经在全球范围内严重蔓延。目前，COVID-19已波及全球100多个国家或地区，累计感染2亿多人，并直接造成了440多万人死亡。SARS-CoV-2是一种表面蛋白氨基酸突变率较高的RNA病毒，目前已经报道了多株变异毒株，随着印度Delta变异毒株的扩增，全球多个国家出现疫情的反扑，并呈现暴增的现象，每日全球仍将近有几十万新增确诊感染。而近日出现的新冠变异毒株Omicron在其表面的刺突(S)糖蛋白上超过30个突变，其中受体结合域(receptor-binding domain,RBD)上多达15个突变，对当前疫苗与单克隆抗体药物的有效性带来严重的威胁。疫情的蔓延及持续威胁着人类的生命及健康，严重影响人类正常的社会经济活动。

SARS-CoV-2的S蛋白介导了病毒的膜融合和受体识别。其中，刺突(S)糖蛋白位于N端区域的S1亚基负责病毒的附着，其RBD直接与宿主细胞上的ACE2受体结，合S2亚基(C端)负责膜融合。目前，大多数正在开发的SARS-CoV-2疫苗以刺突(S)糖蛋白为靶点，并具有诱出高水平的以S蛋白或RBD为靶点的中和抗体(NAbs)的能力。但考虑到临床试验的长期性和疫苗在人体内有效性的不确定性，研究具有预期疗效和安全性的SARS-CoV-2中和抗体也是COVID-19治疗策略的关键。目前，已报道多种SARS-CoV-2特异性中和抗体药物获批或正在临床研究。

现有新冠病毒中和抗体大多为通过新冠病毒感染康复患者体内分离获得的传统单克隆抗体，由于自康复病人血清中分离的中和抗体，受病毒株变异等因素影响，分离所获得的中和抗体的广谱中和活性往往受到限制。例如，礼来的Bamlanivimab(LY-CoV555)(Jones et al.,2020)和君实生物的Etesevimab(JS016或LY-CoV016)(Shi et al.,2020)，为分别从美国和中国的新冠病毒感染患者的恢复期血浆中分离出来的中和抗体，于2021年2月被FDA授权紧急联合使用，但由于对巴西Gamma及南非Beta变异株疗效并不显著，于2021年6月25日宣布暂停供应。具有代表性的CR3022和S309为SARS-CoV和SARS-CoV-2交叉反应抗体。然而，S309的中和活性被发现对英国变种有损害，CR3022的效力是否也受到影响仍有待确定。抗体鸡尾酒疗法是两种克隆抗体药物casirivimab和imdevimab的组合，是否能应对新冠的变异并不明确，安全性和有效性也有待评估。