[发明专利]靛红衍生物及其制备方法

说明书

本发明提供了靛红衍生物CT5‑1、CT5‑2、CT5‑3、CT5‑4、CT5‑5以及它们的制备方法。从商业可得的靛红出发，通过N‑烷基化反应分别引入厚朴酚与和厚朴酚片段，实现了靛红‑厚朴酚拼接物CT5‑1的合成以及靛红‑和厚朴酚拼接物CT5‑2的合成，从商业可得的化合物3出发，通过S‑烷基化反应引入邻苯二甲酰亚胺片段，可以高效地得到靛红‑邻苯二甲酰亚胺拼接物CT5‑3，然后利用间氯过氧苯甲酸条件调整硫原子的氧化态分别得到CT5‑4和CT5‑5。本发明所述的靛红衍生物CT5‑1、CT5‑2、CT5‑3、CT5‑4、CT5‑5在现有技术中未有报道；实验证明化合物CT5‑2不仅骨架新颖，而且抗类风湿关节炎的体外活性明显优于阳性对照药物甲氨蝶呤，体内活性与甲氨蝶呤相当。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及靛红衍生物及其制备方法。

背景技术

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一种发病率高、病因复杂、致残率高的自身免疫性疾病，其特点主要表现为关节滑膜增厚、炎性细胞浸润、血管翳形成以及关节软骨和骨的破坏(Nat Rev Rheumatol,2020,16(6):316-333.)。RA的病因病机较为复杂，在RA滑膜组织中，滑膜成纤维细胞(Fibroblast-like synoviocytes，FLS)是滑膜增生的主要效应细胞，具有异常增殖、迁移、黏附、侵袭等类肿瘤细胞的生物学特性。FLS通过迁移和侵袭骨与软骨，对血管翳的形成起关键作用，在RA病理过程中起着重要的作用(Nat RevRheumatol,2020,16(6):316-333.)。越来越多的研究表明，促进FLS的凋亡，或者抑制FLS的增殖、迁移和侵袭可有效阻止RA的发生和发展(Immunol Rev.2010,233(1):233-55.)。甲氨蝶呤(Methotrexate，MTX)作为治疗RA患者的一线药物，通过抑制DNA的生物合成及FLS增殖发挥作用(Br J Clin Pharmacol,2019,85(10):2228-2234.)。

近年来，以天然产物作为先导化合物的新药研究推动着现代医药的发展，与天然产物相关的药物在各类获批上市的药物中的比重也越来越大。因此，利用药物化学研究手段，对天然产物进行修饰，对于新药研究非常重要。

靛红(二氢吲哚-2,3-二酮，Isatin)及其衍生物是一类重要的氮杂环化合物，具有广泛的生物活性，其中包括抗炎和抗肿瘤活性等(广东化工.2015,14(42):106,113.；Pharmacol Rep.2013；65(2):313-35.)。虽然近年来国内外对靛红的研究与日俱增，靛红也被学者修饰成衍生物以增强其活性，但仍然需要开发更多的靛红衍生物以满足基础研究和临床转化需求。

发明内容

本发明提供了靛红衍生物CT5-1、CT5-2、CT5-3、CT5-4、CT5-5以及它们的制备方法。从商业可得的靛红出发，通过N-烷基化反应分别引入厚朴酚与和厚朴酚片段，实现了靛红-厚朴酚拼接物CT5-1的合成和靛红-和厚朴酚拼接物CT5-2的合成，从商业可得的化合物3出发，通过S-烷基化反应引入邻苯二甲酰亚胺片段，可以高效的得到靛红-邻苯二甲酰亚胺拼接物CT5-3，然后利用间氯过氧苯甲酸条件调整硫原子的氧化态分别得到CT5-4和CT5-5。

其中靛红衍生物CT5-1具有以下结构：

CT5-1可通过以下方法制备：

将靛红溶于N,N-二甲基甲酰胺溶剂，在碳酸钾条件下与化合物1发生N-烷基化反应，引入厚朴酚片段，然后在四丁基氟化铵/四氢呋喃条件下脱去酚羟基保护，得到CT5-1；

所述反应的温度为60℃，反应时间为12小时，所述N,N-二甲基甲酰胺与靛红的体积摩尔比为10:1，所述靛红、化合物1、碳酸钾的摩尔比为1：2：2；所述四氢呋喃与靛红的体积摩尔比为10：1，四丁基氟化胺与靛红的摩尔比为1：1。