[发明专利]一种含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂

说明书

本发明公开了一种奈玛特韦和利托那韦的复方片剂，该复方片剂为包芯片，采用片中片技术控制递药顺序，通过两层不同释药速率的组合，可获得较理想的释药速率，达到预期的血药浓度，并能维持平稳的、长时间的有效浓度，降低药物的毒性作用，避免对胃粘膜刺激等不良反应。该技术综合了两个单一制剂的优点。既能保证药物溶出，同时保证包装药物的稳定性。与现有制剂需一次服用多片，且无法保证奈玛特韦长久维持治疗浓度相比，本发明制剂可以长时间、平稳释药，极大地提高了奈玛特韦和利托那韦的体外溶出速度，解决了现有技术溶出偏低、作用时间短且需服用多片的现象，增强了药物治疗效果、延长了药物治疗时间，同时改善了患者的服药依从性。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有奈玛特韦和利托那韦的复方片剂及其制备方法。

背景技术

冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。新型冠状病毒是冠状病毒新毒株。

冠状病毒(Coronaviruses，CoV)属于尼多病毒目冠状病毒科，为有包膜的单股、正链RNA病毒，分为α，β和γ三个属。冠状病毒粒子呈球形或不规则形，有囊膜，大小为80-120nm。其基因组的5'端带有帽子结构，其后包含6-10个开放阅读框(Open readingframes，ORFs)。占据基因组2/3的第一个阅读框编码复制酶，基因组的另1/3主要编码结构蛋白，一般包括纤突蛋白(spike，S)、小包膜蛋白(envelope， E)、囊膜蛋白(membrance，M)、核蛋白(nucleocapsid，N)。E蛋白和M蛋白主要参与病毒的装配过程，N蛋白包裹基因组形成核蛋白复合体。

冠状病毒主要通过刺突糖蛋白(Spike glycoprotein,S glycoprotein)与宿主细胞受体结合介导病毒的入侵并决定病毒组织或宿主嗜性。刺突糖蛋白(S蛋白)是一类很大的三聚体跨膜糖蛋白，其在病毒表面形成特殊的花冠结构，冠状病毒因此而得名。S蛋白可识别宿主细胞受体并介导膜融合，对于病毒颗粒进入细胞至关重要，是病毒感染宿主细胞的关键因子。SARS-CoV-2和2003年的SARS病毒一样，都是通过识别人类宿主的ACE2蛋白从而进入细胞的。尤其是，S蛋白结构域的细胞受体结合区(Receptor binding domain，RBD)直接参与了宿主受体的识别，该区域的氨基酸变异会导致病毒的种属嗜性和感染特性的变化。因此，获取SARS-CoV-2的 S蛋白与ACE2蛋白的复合物结构，将有助于理解新冠病毒对比SARS病毒与ACE2 结合的差异，以及SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2结合时的存在状态。因此，SARS-CoV-2的S蛋白与ACE2蛋白的复合物结构为进一步精确地疫苗设计以及抗病毒药物的发现提供了重要的结构生物学基础。

为应对全球疫情，抗新冠口服药默克的Molnupiravir率先上市，疗效更优的辉瑞Paxlovid复方制剂紧随其后，另有18家国内外企业的新冠治疗药处于I～III期临床研究或者申报上市阶段。目前，中国基于全民注射疫苗和强有力的隔离措施，新冠病毒传播得到有效控制；但国际上新冠病例此起彼伏，患者群巨大。

Paxlovid为奈玛特韦片和利托那韦片组合包装的复方制剂，规格分别为150mg 和100mg，由辉瑞制药开发。适应症为治疗新冠病毒感染，可用于高危易感人群(患有心脏病、糖尿病、免疫系统缺陷、或者肥胖及高龄)，需要在出现新冠症状后3-5 天内使用。III期临床疗效为：在Paxlovid组，0.8％(3/389)的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7.0％(27/385)。而且，在对照组中有7名患者死亡， Paxlovid组死亡例数为0。

奈玛特韦片是一种SARS-CoV-2蛋白酶抑制剂，与利托那韦片共同包装。利托那韦本身对SARS-CoV-2没有活性，可抑制CYP3A介导的奈玛特韦片代谢，从而将奈玛特韦血浆浓度增加至预期可抑制SARS-CoV-2复制的水平。但是该组合包装药物为两种药同时服用，两种药物进入人体后迅速释放，肠道作用时间短，不能长效发挥奈玛特韦抑制SARS-CoV-2复制的作用，达不到理想的抗病毒作用效果。