[发明专利]一类1,2,3-噻二唑乙腈类衍生物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一类1，2，3-噻二唑乙腈类衍生物，其特征在于同时含有具有诱导抗病活性杂环和腙的结构，具有如式I所示的结构通式：

其中，R¹选自：苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、甲基、乙基、氢、R²选自：嘧啶-2-基、5-甲基嘧啶-2-基、5-乙基嘧啶-2-基、5-甲氧基嘧啶-2-基、5-三氟甲基嘧啶-2-基、5-氟嘧啶-2-基、5-氯嘧啶-2-基、吡啶-2-基、4-甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、5-溴吡啶-2-基、5-氯吡啶-2-基、6-氯吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-三氟甲氧基苯基、萘-1-基、乙基、环丙基、环戊基。

2.根据权利要求1所述N杂环芳香腙类衍生物I的具体合成路线和方法为：

所述取代基的定义如权利要求1所述，具体合成方法分为以下步骤：

A.化合物2的制备：

氮气保护条件下，将5.0毫摩尔的化合物1溶于超干的四氢呋喃溶液中，-30℃反应温度条件下，逐滴加入5.5毫摩尔的含取代基的格式试剂的四氢呋喃溶液，加入完毕后，反应在-30摄氏度条件下持续搅拌，薄层色谱监测反应完毕后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应液用水和乙酸乙酯萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱层析石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(体积比)纯化得到化合物2；化合物I结构通式中的取代基R¹和R²的定义如权利要求1；

B.化合物4的制备：

将1.0毫摩尔的2-氯代芳香化合物3溶于无水乙醇中，加入6.0毫摩尔水合肼，加热回流条件下搅拌2-10小时，薄层色谱监测反应完毕后，静置冷却有固体析出，石油醚抽滤洗涤固体，干燥得到化合物4；化合物I结构通式中取代基R¹和R²的定义如权利要求1；

C.化合物I的制备：

将0.2毫摩尔化合物2溶于2毫升乙醇∶三氯甲烷＝3∶1体积比的混合溶液中，之后加入0.3毫摩尔化合物4和0.04毫摩尔催化量的钛酸四异丙酯，加热回流12小时，薄层色谱检测反应结束后，将反应液浓缩旋干，加入二氯甲烷和水萃取，合并收集有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，柱层析石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(体积比)～3∶1(体积比)纯化得到1，2，3-噻二唑乙腈类衍生物I；化合物I结构通式中的取代基R¹和R²的定义如权利要求1，

一个优选的实施方案：本发明的1，2，3-噻二唑乙腈类衍生物的合成方法分为以下步骤：

化合物2的制备：

氮气保护.-30摄氏度条件下，将化合物1(432.93毫克，2.0毫摩尔)溶于超干的四氢呋喃溶液中，逐滴加入甲基格式试剂的四氢呋喃溶液(2.6毫摩尔)，加入完毕后，继续在-30℃条件下搅拌2小时，薄层色谱监测反应完毕后，用饱和氯化铵溶液(40毫升)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×40毫升)萃取，合并有机层，依次用水(50毫升)，饱和氯化钠溶液(50毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩，柱层析石油醚/乙酸乙酯＝10∶1(体积比)纯化得到油状固体化合物2，412.98毫克，收率80％，化合物I结构通式中的取代基R¹和R²的定义如权利要求1；

化合物4的制备：

在100毫升单口圆底烧瓶中加入572.65毫克，5毫摩尔的2-氯嘧啶，将其溶于15毫升乙醇中，之后，用注射器加入1501.8毫克，30毫摩尔80％水合肼，混合液在100℃条件下加热回流，TCL监测反应完毕；反应完成后，室温冷却，有固体析出，抽滤，用石油醚洗涤，干燥得白色固体4-1，500毫克，收率为90％，化合物I结构通式中的取代基R¹和R²的定义如权利要求1；

化合物I-25的制备：

在100毫升单口圆底烧瓶中加入51.62毫克，0.2毫摩尔的3，4-二氯异噻唑-5-苯酮，溶于2毫升无水乙醇∶三氯甲烷(3∶1，体积比)的混合溶液中，之后加入33.04毫克，0.3毫摩尔的2-肼基嘧啶，混合液在80摄氏度下加热12小时；反应完成后，浓缩除去溶剂，向反应液中加入10毫升的水，分离出水层用二氯甲烷萃取三遍(10毫升×3)，合并有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥；浓缩除去溶剂，用石油醚/乙酸乙酯(4∶1，体积比)洗脱剂柱层析纯化得浅黄色固体I-25，收率80％，；化合物I结构通式中的取代基R¹和R²的定义如权利要求1。