[发明专利]一类氰基取代的苯基吡唑酰胺衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一类氰基取代的苯基吡唑酰胺衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一类氰基取代的苯基吡唑酰胺衍生物，其化学结构通式见式I：I：本发明公开了上述化合物的结构通式、合成方法与用作杀虫剂、杀菌剂、抗植物病毒剂的用途，其与农业上可接受的助剂或增效剂以及与商品杀虫剂、杀菌剂、抗植物病毒剂、杀螨剂组合使用在防治农业、林业、园艺植物虫害、病害、病毒病害中的用途和制备方法。

技术领域

本发明的技术方案涉及氰基取代的苯基吡唑酰胺衍生物类化合物，具体涉及一类氰基取代的苯基吡唑酰胺衍生物。

背景技术

靶标生物抗药性问题是农业生产中继续解决的重要问题，开发作用机制独特，高效广谱而环境友好的新农药创制是解决该类问题的有效途径之一。新农药创制领域需要解决的核心问题是新靶标和新先导的发现问题，杂环化合物是农药新先导广泛的来源，它们往往具有高效、广谱的生物活性和低毒性的特点，商品化的农药中杂环化合物占了很大的部分，在这些杂环中，嘧啶的骨架常见在于医药领域含有抗真菌、抗病毒、抗炎(周勇，等，化学研究与应用，2018，30(2)：196-200)、抗肿瘤(丛婧，等，有机化学，2020，40：1-16)等生物活性天然产物中和农药领域(尚尔才，等，化工进展，1995(5)：8)具有广泛的杀菌、杀虫(徐英，等，农药，2011，50(7)：474-478)、杀螨(刘长令，农药，2003，40(10)：3)、除草活性的品种中，这类化合物的研究具有广阔的发展前景。

2001年，杜邦公司成功研制出了邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物，经过研究证明发现该类化合物是一类鱼尼丁受体杀虫剂。经研究发现，邻甲酰胺基苯甲酰胺类化合物具有更广谱的杀虫活性，除了对鳞翅目害虫具有很好的杀虫效果，而且还对双翅目、半翅目、鞘翅目等害虫也有很高的杀虫活性，同时以鱼尼丁受体为靶标的该类杀虫剂对哺乳动物毒性小。近些年，美国杜邦公司、拜耳农科、先正达以及国内的很多研究机构先后申请了大量的专利，报道了大量的化合物。如：WO 2003016300、WO 2004067528、WO2005118552 A2、WO2007031213、WO 2008137970、CN 103467380 A。

氰基在药物发现中很常见，目前已有超过50种不同的含氰基小分子药物被开发，在经典的药物化学中，氰基通常被认为是羰基、羟基、羧基以及卤素原子的生物电子等排体。然而，对于蛋白受体-配体相互作用中氰基基团的结构和能量特性缺乏深入的了解。DrugBank数据库收录的2327个已上市小分子药物中大概2.4％含有氰基官能团，含有氰基的畅销药物包括依他普仑、维拉帕米、利匹韦林等药物。

从结构上看，氰基作为强吸电子基，具有较强极性的碳氮叁键，体积仅为甲基的1/8，因此，氰基往往能够深入到靶标蛋白深处与活性部位的关键氨基酸残基形成氢键相互作用。

此外，氰基还是良好的氢键受体，通常与靶标蛋白中的丝氨酸和精氨酸形成氢键相互作用；同时，氰基还是羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体，将氰基引入到药物小分子当中，能够改变小分子的理化性质，增强药物小分子与靶标蛋白的相互作用，提高药效，且氰基还可以作为代谢阻断位点，抑制小分子发生氧化代谢，提高化合物在体内的代谢稳定性。

新药的研发过程主要有苗头化合物的发现、优化先导化合物、候选化合物的临床评价等一系列的过程。但在药物研发中经常会遇见先导化合物的成药性差、药物代谢动力学特性不佳等情况，为进一步提高其成药学，需对先导化合物做进一步的结构优化。氰基具有较强的吸电子性能，且其空间体积小，可深入到靶标蛋白与氨基酸残基通过氢键、π-π键等方式相互作用，从而显著的增强化合物的生物活性。除此之外，氰基还可提高化合物在体内的代谢稳定性，因此，氰基的引入已成为先导化合物结构优化的重要手段之一。

为寻找和发现更加高效、广谱、低毒、低生态风险农药先导及侯选化合物，在本课题组先前研究的基础上，将氰基取代的苯环引入双酰胺类杀虫剂的基本骨架中，设计合成了一类氰基取代的苯基吡唑酰胺衍生物，并进行了系统的生物活性的筛选和评价。

发明内容