[发明专利]一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法

说明书

一种2‑氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，属于药物中间体制备领域，步骤为在反应溶剂中依次加入钯催化剂、配体、缚酸剂，然后加入邻卤代的苯甲腈及其衍生物、多聚甲醛，搅拌升温至80~110℃，反应6~24小时后，经后处理得到高纯的2‑氰基苯甲醛及其衍生物。本发明所述制备方法，绿色环保，起始原料利用率较高，反应收率较高，反应条件温和；避免使用现有技术中所用到的氯气、氰化物等高毒性，高危险性反应物料；采用本发明所述方法制备的2‑氰基苯甲醛及其衍生物，收率以邻卤代的苯甲腈及其衍生物计，能达到74.2%~91.9%，纯度能达到97.54~99.45%。

技术领域

本发明具体涉及一种药物中间体2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，属于药物中间体合成领域。

背景技术

2-氰基苯甲醛是治疗高血压药物盐酸肼屈嗪的一个重要中间体，在现有的国内外文献报道中邻氰基苯甲醛的合成方法主要有以下几种：

方法1：以2-甲基苯甲腈为原料，在氯气存在的条件下发生双取代反应，生成邻氰基二氯苄；然后与有机碱甲醇钠反应生成2-氰基苯甲醛二甲缩醛，最后经盐酸水解得到邻氰基苯甲醛。该方法在《精细石油化工》 vol.25(2)，2008，32-34 中有论述，其合成工艺过程大致为：

该方法为目前工业化的主要方法，但在第一步生成邻氰基二氯苄的过程中不仅使用了有毒气体氯气作为反应介质，反应温度较高，而且反应中还用到了三氯化磷，过氧化苯甲酰高毒性的物料，不仅对环境污染较大，而且生产过程中存在极大的安全隐患。

方法2：以2-甲基苯甲腈为原料，以NBS为溴代试剂发生取代反应，生成邻氰基二溴苄；然后与硝酸银试剂反应直接生成邻氰基苯甲醛。此条路线收率较高。该方法在“ATandem Elimination−Cyclization−Suzuki Approach: Efficient One-Pot Synthesisof Functionalized (Z)-3-(Arylmethylene)isoindolin-1-ones”，J. Org. Chem. Vol.73, No. 18, 2008，7361-7364，有论述，其工艺过程大致为：

该方法避免了氯气的使用，但第一步在制备邻氰基二溴苄的过程中使用了环境不友好的四氯化碳做溶解，使用NBS做溴化试剂，产生大量废渣；而且此反应为自由基反应，引发阶段反应剧烈，放大生产不好控制，极具危险性；另外第二步制备邻氰基苯甲醛的过程中用到了价格昂贵的硝酸银试剂，生产成本过高。

方法3：以邻氯苯甲醛为原料，氰化锌为氰基化试剂，在金属催化剂，配体、有机碱存在的条件下反应，生成邻氰基苯甲醛。该方法在CN108623495A、“General and MildNickel-Catalyzed Cyanation of Aryl/Heteroaryl Chlorides with Zn(CN)2: KeyRoles of DMAP”，Organic Letters, 2017, vol. 19, # 8, p. 2118 - 2121，都有论述，大致工艺过程为：

该方法路线较短，但反应过程中使用的氰基化试剂氰化锌（在潮湿空气中与二氧化碳反应放出剧毒氰化氢气体），为剧毒管制品，生产使用过程中存在极大的安全隐患，且反应收率不高。

现有技术来看，路线1使用了毒性较高的氯气、三氯化磷等试剂，反应条件苛刻，存在安全隐患；路线2中溴代反应为自由基反应，引发阶段反应剧烈，工业化过程中存在安全隐患，同时使用了四氯化碳做溶剂，环境不友好。路线3使用的氰化物做为反应物，放大生产过程中存在安全隐患。

发明内容

针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，实现以下发明目的：开发出环境友好绿色环保的2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，该方法收率高，且制备出的2-氰基苯甲醛及其衍生物的纯度高。