[发明专利]局部用防腐剂溶液的灭菌

说明书

一种用于使防腐剂溶液灭菌的方法包括：提供含有防腐剂溶液的容器，该防腐剂溶液具有初始纯度；选择约85℃至约135℃的灭菌温度和约1分钟至约19小时的灭菌时间；将防腐剂溶液加热至所选择的灭菌温度；使防腐剂溶液保持所选择的灭菌时间；和当灭菌时间结束时，终止防腐剂溶液的加热。在终止加热之后，防腐剂溶液具有灭菌后纯度。选择灭菌温度和灭菌时间，以使得在终止加热后，防腐剂溶液是无菌的，并具有至少约92％的灭菌后纯度，并且从初始纯度到灭菌后纯度的纯度百分点变化为至多约5％。

发明领域

本发明的各方面涉及灭菌领域，并且特别涉及局部用防腐剂溶液的灭菌。

发明背景

在美国，关于局部用防腐剂溶液的灭菌要求目前没有规定。因此，目前 在美国销售的防腐剂溶液一般不经过灭菌过程。然而在其他司法管辖区，如 欧盟(EU)国家，需要一定程度的灭菌。已知的由CareFusion Corp.制造的在 70％v/v的异丙醇水溶液中含有2％w/v的葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)的防腐剂溶液用于欧盟国家时则使用已知的灭菌方法进行灭菌。

已知的灭菌方法包括使含有葡萄糖酸氯己定溶液的玻璃安瓿在76-80℃ 下的对流烘箱中热处理24-31小时。目前认为，相对低的温度和相对长的处 理时间对于使溶液充分灭菌且不使抗微生物剂分子过度降解是必要的，由此 避免降低作为防腐剂包含在其中的葡萄糖酸氯己定的浓度和纯度。使抗微生 物分子降解产生不期望的杂质并且降低活性药物部分的总浓度。美国和欧盟 国家的法规限制了可以存在于防腐剂溶液中的杂质的量。此外，利用空气进 行加热的对流烘箱是一种低效的过程，因为从室温开始加热溶液(本文中也称 作“倾斜升温(ramp up)”时间)以及最终冷却溶液回到室温(本文中也称作“冷 却”时间)耗时相对较长。例如，溶液达到灭菌温度的倾斜升温时间可以为 2-6小时，而冷却时间可以为1-2小时。因此，在已知方法中葡萄糖酸氯己定 溶液暴露于灭菌温度的时间(即在76-80℃的时间)可以是22至24小时，而总 的处理时间(即包括倾斜升温、灭菌和冷却时间)可以是大约25至32小时。

业内认为由于预期的降解，高温灭菌是不合适的。参见例如Kelly M. Pyrek,“Sterility of Antiseptic Products:FDA Investigates,Deliberates on PotentialRecommendations,”Infection Control Today(July 2013):24-26；和 Block,SeymourS.Disinfection,Sterilization,and Preservation.Philadelphia: LippincottWilliamsWilkens,322–323.2001。

因此，本领域中对于具有更短、更有效的处理时间并且提供无菌溶液同 时保持符合法规要求的足够的防腐剂溶液纯度的使防腐剂溶液灭菌的方法存 在未满足的需求。

发明概述

本发明的各方面通过提供用于使抗微生物剂溶液有效灭菌，同时保持作 为防腐剂的抗微生物效力和符合法规要求的活性药物部分的纯度的系统、方 法和装置来克服以上指出的问题以及其他问题。

在一个示例方面中，用于使防腐剂溶液灭菌的方法包括提供含有防腐剂 溶液的容器，该防腐剂溶液具有初始纯度；选择约85℃至约135℃的灭菌温 度和约1分钟至约19小时的灭菌时间；将防腐剂溶液加热至所选择的灭菌温 度；使防腐剂溶液在所选择的灭菌温度下保持所选择的灭菌时间；和当所选 择的灭菌时间结束时，终止防腐剂溶液的加热。在终止加热之后，该防腐剂 溶液具有灭菌后纯度。选择所述灭菌温度和灭菌时间，以使得在终止加热后， 该防腐剂溶液是无菌的并具有至少约92％的灭菌后纯度，并且从初始纯度到灭菌后纯度的纯度百分点变化为至多约5％。

在另一方面，可以选择灭菌温度和灭菌时间，从而使得所选择的灭菌时 间和所选择的灭菌温度满足以下关系：