[发明专利]一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法。所述的合成方法包括如下步骤：(1)式6化合物与正丁基锂反应，经DMF淬灭，得到式7化合物，(2)式7化合物与手性诱导试剂(S)‑叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式8化合物，(3)式8化合物与甲基溴化镁反应得到式9化合物，(4)式9化合物经盐酸气/二氧六环溶液得到式1化合物，即SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体。利用本发明的合成方法，能够原料易得、成本低、工艺条件温和、收率和光学纯度高、后续分离简单、适于规模化生产的合成类BI 1701963合成过程中的重要中间体。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法。

背景技术

根据国家癌症中心发布的2019年全国癌症报告显示，肺癌、胃癌和结直肠癌是我国发病率排名前三位的恶性肿瘤，而KRAS突变发生于约25％的癌症病例中，常见于肺癌(10-20％)、胰腺癌(80-90％)和结直肠癌(40-50％)。

KRAS是前线信号传导反应靶点的一种，可触发将细胞表面连接至细胞核的一系列信号分子激活，从而控制正常细胞的生长、存活和分化。KRAS在一系列常见癌症的细胞信号传导中起着核心作用，加上其心形结构，所以它被称为“肿瘤跳动的心脏”。因此，阻断KRAS具有使许多肿瘤患者受益的巨大潜力，但是发现和开发针对该主要靶点的有效疗法极具挑战性。

类BI 1701963(结构如下所示)作为SOS1:KRAS小分子抑制剂的出现，打破了多年来没有专门针对KRAS基因的抑制剂的困局。

临床前数据表明，KARS G12C和SOS1泛KRAS抑制剂可提高抗肿瘤活性。SOS1泛KRAS抑制剂通过将KRAS平衡从激活状态转到失活状态，可能使KRAS G12C突变肿瘤对结合到KRAS(关闭状态)的共价KRAS G12C抑制剂更敏感。

KRAS G12C突变存在于约14％的非小细胞肺腺癌(NSCLC)患者，3-4％的结直肠癌患者以及其他类型癌症的分支患者中。以KRAS G12C突变为特征的肿瘤通常预后不佳并对治疗耐药，携带这些突变的患者的治疗选择很少。目前正在一项I/II期临床试验中对于治疗经分子学鉴定的KRAS G12C阳性晚期实体瘤患者进行评价，以评估单药及与MEK抑制剂联合使用的安全性、耐受性、药代动力学和药效学性质以及初步有效性。

BI 1701963是一种可口服的在研小分子药物，可与SOS1的催化结构域结合，从而防止与KRAS发生相互作用(关闭)，并同时阻断SOS1驱动的反馈。这能减少KRAS(开启)的形成，并因此抑制KRAS依赖性癌症中的MAPK通路信号转导。对SOS1的选择性抑制是一个治疗概念，可以不受KRAS突变类型的影响去阻断KRAS(泛KRAS方法)。Hofmann MH等人近期在美国癌症研究协会(AACR)期刊Cancer Discovery中发表的论文报道，SOS1:KRAS抑制剂对广泛KRAS等位基因具有活性，包括所有主要的G12D/V/C和G13D癌蛋白。目前正在一项I期临床试验中对BI 1701963治疗晚期KRAS突变癌症患者进行评价，以评估BI 1701963单药及与MEK抑制剂联合使用的安全性、耐受性、药代动力学和药效学性质以及初步有效性。

发明内容

本发明的目的是提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，以能够原料易得、成本低、工艺条件温和、收率和光学纯度高、后续分离简单、适于规模化生产的合成类BI 1701963合成过程中的重要中间体。

为实现此目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种SOS1泛KRAS抑制剂手性中间体的合成方法，所述的合成方法包括如下步骤：

(1)式6化合物与正丁基锂反应，经DMF淬灭，得到式7化合物，