[发明专利]一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用，采用基于片段的药物设计策略，以烟酸联三氮唑作为铰链区作用片段，L‑脯氨酸为柔性Linker，构建Bcr‑Abl激酶抑制剂类化合物。该化合物能够用于制备抗肿瘤(慢性粒细胞白血病)药物中，具有一定的抑制Bcr‑Abl^WT、Bcr‑Abl^T315I激酶活性，并且对K562细胞具有一定的细胞增殖抑制活性。引入L‑脯氨酸结构，可以扩展Bcr‑Abl激酶抑制剂的结构多样性，同时活性试验显示烟酸联三氮唑对化合物的抑制活性具有重要作用，能够提高受体与化合物之间的亲和力，可以作为Bcr‑Abl酪氨酸激酶抑制剂的药效片段。

技术领域

本发明属于有机化合物制备技术领域，涉及一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病(CML)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是CML患者体内能检测出费城染色体(Ph 染色体)。Ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(Bcr-Abl)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的Bcr-Abl融合蛋白。目前市场上上市了针对Bcr-Abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：

一种含有烟酸联三氮唑类化合物，该类化合物的结构式如下：

其中，R’为

一种如上所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)冰水浴下L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应，制备叔丁氧羰基保护的L- 羟基脯氨酸；

2)叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸与5-氨基-2-氯三氟甲基苯缩合生成(2S,4R)-2-((4-氯 -3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；

3)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯与甲基磺酰氯反应生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；

4)氮气保护下，将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1- 羧酸叔丁酯与叠氮化钠经取代反应生成(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；

5)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基烟酰胺类化合物与(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯缩合后得到Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物；

6)在无水二氯甲烷溶剂中，用三氟乙酸与Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物反应，脱去保护基后得到含有吡啶联三氮唑类化合物。

本发明进一步的改进在于，5-乙炔基烟酰胺类化合物通过以下过程制得：

a)5-溴-烟酸、氯化亚砜与胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；

b)氮气保护下，氨化的5-溴烟酸与三甲基硅基乙炔发生反应制备5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物；

c)用四丁基氟化铵三水化合物将5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物脱去三甲基硅基得到5-乙炔基烟酰胺类化合物。