[发明专利]一种含有烟酸联三氮唑类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种含有烟酸联三氮唑类化合物，其特征在于，该类化合物的结构式如下：

其中，R’为

2.一种如权利要求1所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)冰水浴下L-羟基脯氨酸与二碳酸二叔丁酯发生取代反应，制备叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸；

2)叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸与5-氨基-2-氯三氟甲基苯缩合生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯；

3)(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯与甲基磺酰氯反应生成(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯；

4)氮气保护下，将(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-甲磺酰氧基吡咯-1-羧酸叔丁酯与叠氮化钠经取代反应生成(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯；

5)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基烟酰胺类化合物与(2S,4R)-4-叠氮基-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯-1-羧酸叔丁酯缩合后得到Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物；

6)在无水二氯甲烷溶剂中，用三氟乙酸与Boc保护基保护的吡啶联三氮唑类化合物反应，脱去保护基后得到含有吡啶联三氮唑类化合物。

3.根据权利要求2所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，5-乙炔基烟酰胺类化合物通过以下过程制得：

a)5-溴-烟酸、氯化亚砜与胺类化合物发生反应制备氨化的5-溴烟酸；

b)氮气保护下，氨化的5-溴烟酸与三甲基硅基乙炔发生反应制备5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物；

c)用四丁基氟化铵三水化合物将5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物脱去三甲基硅基得到5-乙炔基烟酰胺类化合物。

4.根据权利要求3所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤a)具体过程为：氮气下，于25～30℃下将氯化亚砜滴加至5-溴烟酸中，回流反应，得到粗酸性氯化物，将粗酸性氯化物溶解于二氯甲烷中，0℃下加入胺类化合物的二氯甲烷溶液中，搅拌，得到氨化的5-溴烟酸；

所述的步骤b)具体过程为：将氨化的5-溴烟酸、碘化铜以及四(三苯基膦)钯加入到反应容器中，然后用橡胶塞密封容器，抽真空并回填氮气，加入三乙胺后加入三甲基硅基乙炔，加热回流反应，得到5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物；

所述的步骤c)具体过程为：在溶有5-(2-三甲基硅基)乙炔基烟酰胺类化合物的四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵三水化合物，然后在25～30℃下搅拌，得到5-乙炔基烟酰胺类化合物。

5.根据权利要求2所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的具体过程为：L-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中，在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，然后在25～30℃下反应6h，直到薄层色谱检测到完全反应，将反应溶液在真空中浓缩，在冰水浴中冷却，用盐酸酸化，用乙酸乙酯稀释，之后用乙酸乙酯对混合物提取，结合的有机层用盐水洗涤，然后用无水硫酸钠除水，浓缩后得到无色油状Boc-L-羟基脯氨酸。

6.根据权利要求2所述的含有烟酸联三氮唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的具体过程为：将叔丁氧羰基保护的L-羟基脯氨酸溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，冷却至0℃，滴加含氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，反应30min～60min后，生成活性中间体，然后，将5-氨基-2-氯三氟甲基苯溶液以0℃滴加到上述生成活性中间体中，在25～30℃下继续搅拌，得到化合物(2S,4R)-2-((4-氯-3-(三氟甲基)苯基)氨基甲酰基)-4-羟基吡咯-1-羧酸叔丁酯。