[发明专利]一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途

说明书

本发明属于生物医药领域，一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途。本发明公开了一种含有四氢‑β‑咔碄和四氢‑γ‑咔碄结构的异羟肟酸类化合物及其衍生物，以及其作为新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂的应用。本发明还公开了该化合物或其药物组合物在制备及治疗由于组蛋白乙酰化失调引起的各种恶性肿瘤生长、转移和复发等疾病的药物中的应用。本发明化合物可以抑制多种恶性肿瘤的生长，具有潜在的缓解肿瘤转移患者的恶性程度的作用。

技术领域

本发明属于生物医药领域，一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途。

背景技术

表观遗传修饰是指对染色体的共价修饰，主要包括对DNA中特定核苷酸的结构修饰和对组蛋白的翻译后修饰。目前，已有数种与表观遗传修饰相关的酶被发现并以它们的主要功能命名，例如DNA甲基转移酶，DNA去甲基化酶，组蛋白乙酰转移酶，组蛋白去乙酰化酶，组蛋白甲基转移酶，组蛋白去甲基化酶等等。组蛋白去乙酰化酶是一类广泛存在于真核细胞生物中的蛋白酶，截止到目前已知的人源HDACs共有18个亚型，根据它们与酵母组蛋白去乙酰化酶的同源性又可以其分为4个亚族。HDACs I亚族包括HDAC1、HDAC2、 HDAC3和HDAC8，与酵母的RPD3蛋白具有同源性，HDACs II亚族分为HDACs IIa亚族和HDACs IIb亚族。其与与酵母的Hda1蛋白具有同源性。HDACs III亚族已经有Sirtuin1- 7，与酵母的Sir2蛋白同源，HDAC IV亚族即HDAC11。目前已有HDACs各亚型在许多癌症中过表达的报道，研究表明，HDACs在癌细胞的周期，分化，凋亡，侵袭和转移以及血管生成过程中具有重要的作用，证明HDACs与癌症的发生发展密切相关。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够有效的抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞分化和凋亡。 2006年10月，vorinostat(SAHA)被FDA批准上市用于治疗皮肤T-细胞淋巴瘤，成为第一个上市的HDACi药物。2009年11月，romidepsin也被FDA批准用于相同的适应症。这证明了HDACi用于癌症治疗的有效性和可行性并且极大的推动了高效低毒HDACi的研发。迄今已有20多个HDACi进入临床试验阶段，HDACs主要通过催化组蛋白和非组蛋白去乙酰化反应调控基因表达，影响蛋白质的稳定性和结合作用。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物存在巨大的结构多样性，但他们具有共同的药效团模型：锌结合基团(ZBG)，接头区域(Linker)和表面识别基团(CAP)。CAP区被认为是鉴定与不同亚型的HDAC表面进行相互作用的关键部分。因此，新的CAP区基团是提高HDACi药效的重要研究方向。β-咔啉是一种天然生物碱，存在于植物，海洋生物，昆虫和哺乳动物，以及人体组织和体液。β-咔啉生物碱及其衍生物如肉叶云香碱已被证明有良好的抗肿瘤作用。包括肉叶云香碱在内的一些β-咔啉衍生物被报道可以插入DNA，导致改变DNA复制保真度，影响DNA中的酶活性。因此，考虑到β-咔啉的DNA损伤作用，组蛋白去乙酰化酶抑制剂和β-咔啉生物碱的结合可能是一种提高抗癌功效的很有前途的策略。使用4H-β- 咔啉或者4H-γ-咔啉芳香族杂环作为CAP区，设计了新的化合物，报告了一系列新的含有 4H-β-咔啉或者4H-γ-咔啉异羟肟酸化合物的合成和其酶活测试。

发明内容

本发明将咔啉结构作为CAP区和异羟肟酸结构相结合，合成了一类新型的抗肿瘤转移组蛋白去乙酰化酶抑制剂。能够提高组蛋白H3、H4的乙酰化；对于HDAC1有很好的抑制活性，其抑制活性优于SAHA。

本发明的技术方案如下：

一类含有四氢咔啉结构的异羟肟酸类化合物，结构为式I或式II；

式I中R为H或4-Br，R₁为C1以上的烷基；式II中R为4-Br，R₂为苯基或者甲基， n＝4-7。

优选地，所述R₁，当碳的个数大于3时，选自C3或C4的直链或支链烷基。