[发明专利]羟乙基淀粉血红蛋白偶联物及其制备方法与应用

权利要求书

1.羟乙基淀粉血红蛋白偶联物，其特征在于，由羟乙基淀粉偶联血红蛋白得到，偶联物的分子量＞200kDa；优选的，偶联物中的血红蛋白为四聚体结构；更优选的，偶联物中的血红蛋白二级结构完整。

2.根据权利要求1所述羟乙基淀粉血红蛋白偶联物，其特征在于，其在圆二色光谱谱图中的260nm、285nm和Soret带处有特征峰；可选的，其在紫外-可见光谱谱图中410nm、540nm和576nm处有三个特征峰，优选的，其在630nm处无波峰；可选的，其在红外光谱谱图中的3300cm^-1、2925cm^-1、2851cm^-1、1650cm^-1和1540cm^-1处有特征峰，优选的，在1540cm^-1处和1650cm^-1处的特征峰强度强于血红蛋白。

3.根据权利要求1或2所述羟乙基淀粉血红蛋白偶联物，其特征在于，羟乙基淀粉的分子量为100-300kDa，优选130-200kDa；血红蛋白选自人血红蛋白、牛血红蛋白或猪血红蛋白，更优选的，偶联物为bHb-HES130和/或bHb-HES200。

4.根据权利要求1-3任一所述羟乙基淀粉血红蛋白偶联物，其特征在于，偶联物的P₅₀值(氧饱和度为50％时的氧分压)为10mmHg-20mmHg。

5.一种制备权利要求1-4任一所述羟乙基淀粉血红蛋白偶联物的方法，其特征在于，包括将羟乙基淀粉(HES)氧化、将血红蛋白(Hb)与氧化后的羟乙基淀粉偶联等步骤。

6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，用高碘酸钠氧化羟乙基淀粉。

7.根据权利要求5或6所述方法，其特征在于，偶联时将Hb、氧化的HES和NaCNBH₃混合，且Hb：氧化的HES：NaCNBH₃的摩尔比为4∶3∶300。

8.权利要求1-4任一所述羟乙基淀粉血红蛋白偶联物在制备血浆扩容剂中的应用；优选的，血浆扩容剂中血红蛋白浓度为5-25mg/mL时，其胶体渗透压为5-30mmHg(优选7.5-27.5mmHg)。

9.权利要求1-4任一所述羟乙基淀粉血红蛋白偶联物在制备治疗失血性休克(由外伤、消化性溃疡、食管曲张静脉破裂、妇产科疾病、围手术期引起的失血)或重度贫血药物中的应用；优选的，所述药物与血液混合后，红细胞刚性指数为5-6(优选5.10-5.80)。

10.根据权利要求8或9所述应用，其特征在于，将所述血浆扩容剂或药物应用在输血过程(如失血、失液、稳定血液循环以及稀释血液等急性输血环节)中，部分或全部替代血浆发挥增加血容量，同时部分或全部替代红细胞发挥携氧-放氧功能，其氧饱和度为50％时的氧分压P₅₀在10-20mmHg，红细胞刚性指数为5-6(优选5.10-5.80)，当血红蛋白浓度为5-25mg/mL时，其胶体渗透压为5-30mmHg。