[发明专利]真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法有效

专利信息
申请号: 202210231728.X 申请日: 2022-03-09
公开(公告)号: CN114557966B 公开(公告)日: 2023-07-04
发明(设计)人: 金方;曹源湘;朱万辉;沈泽昊;连晓培;严华聪 申请(专利权)人: 上海方予健康医药科技有限公司;成都雅途生物技术有限公司
主分类号: A61K9/14 分类号: A61K9/14;A61K31/436;A61P35/00;A61J3/02;B01D1/18
代理公司: 四川省天策知识产权代理有限公司 51213 代理人: 龚海月
地址: 200120 上海市浦东新区中*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 真空 履带式 烘箱 生产 依维莫司 固体 散体 方法
【说明书】:

发明公开了一种真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法,先将依维莫司、羟丙甲纤维素、有机溶剂、助剂混合得到物料;将物料经螺杆泵进料,在真空履带式烘箱内部负压条件下喷涂于履带,接着在相对真空度≤‑0.08MPa环境下进行履带式真空干燥,得依维莫司固体分散体;将依维莫司固体分散体在真空条件下粉碎,获得固体分散体细粉。本发明的方法制备固体分散体时间为120~180分钟,提高了干燥效率,固体分散体蓬松,硬度低,易于粉碎;固体分散体溶剂残留和总杂含量均较低,利于发挥良好药效的药剂产品制备。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域,具体涉及一种通过真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法。

背景技术

依维莫司是瑞士诺华公司开发的一种口服有效的雷帕霉素衍生物,属于新一代的大环内酯类免疫抑制剂及抗肿瘤药物。依维莫司是难溶性、低稳定性药物,其在水中、0.1mol/L盐酸溶液及不同pH(pH=2.0~10.0)的缓冲液中的溶解度均小于0.1mg/mL;同时依维莫司在高温下与空气接触容易发生降解反应,通常需要在抗氧剂保护下-20℃避光密封存储。

固体分散体是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度和提高生物利用度、增加药物稳定性和液体药物固体化等用途。目前固体分散体常用的制备方法之一是采用溶剂蒸发-共沉淀法将药物与亲水性高分子材料制备成固体分散体,然后再进一步粉碎并与其他辅料混合制成适合口服的剂型,以提高药物溶解度和口服生物利用度。

根据具体操作手段可将依维莫司固体分散体的制备工艺分为(离心)喷雾干燥、流化床喷雾造粒、微波真空法、热熔挤出法、溶剂蒸发法、超临界流体快速膨胀法等类型。

CN103585122A公开了以羟丙基甲基纤维素或/和羟丙基纤维素为载体,采用超临界流体快速膨胀法制备极为细小的依维莫司固体分散体,30min溶出度达到98.1%-99.1%。

CN103610646A公开了离心喷雾干燥法制备依维莫司固体分散体,总杂降低到0.36%-0.51%,30min溶出度达到62%-68%。

CN105616365A以二乙基氨基醋酸酯和羟丙甲纤维素的混合物为依维莫司的载体,采用旋转蒸发去溶剂制备依维莫司固体分散体,20min溶出度达到99.9%,有关物质(即杂质)含量为0.25%-0.30%。

CN108125918A公开了流化床喷雾造粒制备固体分散体的工艺,固体分散体30min溶出度在92.4%-95.2%,杂质在0.1%左右。

对依维莫司固体分散体的制备工艺根据是否与空气接触可以分为空气直接接触式和空气非直接接触式两种,已公开披露的依维莫司固体分散体制备工艺均存在不同程度的弊端:(1)空气直接接触式是与热空气直接接触进行热交换,因此可在较短时间内去除大部分有机溶剂,干燥效率较高。但是,依维莫司属于热敏性药物,与热空气直接接触很容易造成依维莫司的氧化降解,导致相关杂质较多。(2)空气非直接接触式不与空气直接接触,因此能够避免依维莫司的氧化降解,但常规旋转蒸发及真空烘箱干燥获得的物料处理困难,表面固结难以粉碎,溶剂残留较高,干燥效率较低(经常需要24h以上)。

因此,亟需开发一种依维莫司固体分散体的新制备工艺。

发明内容

本发明提供一种通过真空履带式烘箱生产依维莫司固体分散体的方法,该方法制备的依维莫司固体分散体的溶剂残留及水分含量极低,且制备的片剂药物的溶出度较高。

真空履带式烘箱的结构包括筒体、喷雾干燥器、连续进料系统、连续出料系统、设置在所述筒体内的履带传送系统,及外部的抽真空系统。履带传送系统包括由上至下设置的N层传送带及支撑所述传送带的轮毂,所述轮毂成对设置在所述筒体的两端;每一层所述传送带之间设置加热装置。物料经螺杆泵进料,在真空状态下经喷嘴喷涂于履带进行减压干燥,干燥完成后在真空状态下进行粉碎,完成固体分散体的制粒工艺。

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