[发明专利]一种调节哺乳动物的肠道粘膜稳态或炎症性肠病的靶点及其应用

说明书

本发明公开了一种调节哺乳动物的肠道粘膜稳态或炎症性肠病的靶点及其应用。所述的靶点为Fas相关死亡结构域FADD蛋白，所述的FADD蛋白的序列为SEQ ID No.1所示的氨基酸序列。本发明的通过模拟FADD非磷酸化的基因对应的蛋白的表达来实现，所述的基因的序列为SEQ ID No.2所示的核苷酸序列。通过模拟FADD非磷酸化的基因对应的蛋白是指将野生型人FADD蛋白的第194位丝氨酸突变为丙氨酸、或将小鼠FADD蛋白的第191位丝氨酸突变为丙氨酸之后获得的蛋白。本发明模拟非磷酸化FADD(S191A)小鼠表现出更严重的肠道炎症。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体涉及到调节哺乳动物的肠道粘膜稳态或炎症性肠病的靶点及其应用。

背景技术

肠上皮内淋巴细胞(IELs)是肠黏膜免疫系统中绝大多数的免疫细胞，大约90％的IELs表达T细胞受体(TCR)(Olivares-Villagomez D等人,Trends Immunol.2018,39(4):264-275)。TCR为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物。TCR分为两类：TCR1和TCR2；TCR1由γ和δ两条链组成，TCR2由α和β两条链组成。根据其TCR表达谱，TCR⁺IELs可分为两个主要亚群：一种是胸腺依赖性的常规T细胞，与CD4或CD8αβ共同受体一起表达TCRαβ；另一种是独立于胸腺发育的非常规IELs，与CD8αα同源二聚体共同表达TCRαβ或TCRγδ(Lambolez F等,J Exp Med.2002,195(4):437-449；Peaudecerf L等,Mucosal Immunol.2011,4(1):93-101；McDonald BD等,Nat Rev Immunol.2018,18(8):514-525)。这些不同的亚群对肠黏膜稳态有不同的贡献：非常规IELs(TCRαβ⁺CD8αα⁺和TCRγδ⁺CD8αα⁺)保护肠上皮免受自身配体和炎症的攻击(Qiu Y等,Dig Dis Sci.2016,61(6):1451-1460)；传统的TCRαβ⁺IELs响应外来攻击和微生物负荷(Ishibashi H等,DiagnPathol.2016,11；Mayassi T等,Mucosal Immunol.2018,11(5):1281-1289)。失调的IELs群体划分与炎症性肠病(IBD)密切相关，例如克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)(Vivinus-Nebot M等,Gut.2014,63(5):744-752；Kuhn KA等,Mucosal Immunol.2018,11(2):357-368；Regner EH等,Arthritis Res Ther.2018,20(1):149)。

IBD的传统治疗药物主要包括水杨酸制剂、糖皮质激素以及免疫抑制药三大类。根据研究参与致病的相关因子包括γ干扰素(interferongamma,IFN-γ)，肿瘤坏死因子α(tumornecrosisfactoralpha,TNF-α)，白细胞介素(interleukin)-12(IL-12)和IL-18，抗炎因子包括IL-10和转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β)等，通过抑制炎症因子以及上调免疫调节因子表达来恢复细胞因子的稳态平衡可以达到治疗炎症性肠病IBD的效果。